概述：系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 是一種自身免疫性疾病，是最常見的風濕性自身免疫性疾病之一。它會影響由于自我耐受機制崩潰而導致的自體結(jié)締組織。

在過去的二十年中，干細胞療法越來越被認為是多種疾病的治療選擇，包括帕金森病、阿爾茨海默病、中風、脊髓損傷、多發(fā)性硬化癥、炎癥性腸病、肝病、糖尿病、心臟病、骨病、腎臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病以及貧血等血液學異常。這是由于干細胞的獨特特性，它們可以分裂并分化為受損組織中的特殊細胞。此外，它們還具有免疫調(diào)節(jié)特性，影響由免疫異常引起的疾病，例如風濕性自身免疫性疾病。

在本文章中，對兩種主要類型的干細胞（包括間充質(zhì)干細胞（MSC）和造血干細胞（HSC））在動物模型或人類SLE患者中的療效進行了綜述。總的來說，間充質(zhì)干細胞和造血干細胞療法改善了腎臟、肺、肝臟和骨骼的疾病活動性和嚴重程度（臨床表現(xiàn)的改善）。此外，免疫學參數(shù)發(fā)生變化（免疫學參數(shù)改善）。自身抗體的水平，包括抗核抗體（ANA）和抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體（dsDNA Abs）降低。還檢測到 Th1/Th2比率（有利于Th2）和Th17/Treg（有利于Treg）的轉(zhuǎn)變。

盡管間充質(zhì)干細胞和造血干細胞移植具有許多優(yōu)點，包括療效、安全性和提高SLE患者的生存率，但移植后觀察到一些并發(fā)癥，包括疾病復發(fā)、感染和繼發(fā)性自身免疫性疾?。⊿AD）在接下來的研究中予以解決。

強調(diào)

• 間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和造血干細胞 (HSC) 都可以改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 的疾病活動度和嚴重程度。
• MSC和HSC治療可改善傾斜的免疫學參數(shù)，有利于疾病的改善。
• 盡管間充質(zhì)干細胞和造血干細胞移植具有明顯的療效，但仍會出現(xiàn)一些需要處理的并發(fā)癥。

間充質(zhì)干細胞

弗里登斯坦等人首次引入了間充質(zhì)干細胞。在這里，這些細胞表現(xiàn)為Cd44、CD49b、CD87、CD95、Ly-6C 癌癥相關(guān)成纖維細胞，來源于骨髓（BM）。

間充質(zhì)干細胞（MSC）和間充質(zhì)基質(zhì)細胞（Mesenchymal Stromal cell like）是干細胞的另一種類型，可在其他組織中發(fā)現(xiàn)，包括臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）、子宮內(nèi)膜息肉、月經(jīng)血和脂肪組織。這些細胞表達分化簇（CD）73、CD90和CD105，而CD34、CD45、CD14、CD11b、CD79 alpha、CD19和人類白細胞抗原（HLA）-DR呈陰性。

MSC 的特性使其在治療自身免疫性疾病方面具有優(yōu)勢，包括。

• MSC的分離和擴增并不復雜。
• MSC能夠遷移到受損組織中進行修復。
• MSC具有低免疫原性，因為它們不表達主要組織相容性復合體(MHC)-II、共刺激分子，包括B7-1、B7-2和CD40。因此，它們不被T細胞識別，并且在同種異體移植后不會被排斥。
• MSC抑制CD3+T細胞增殖和細胞因子分泌MSC抑制T細胞增殖和細胞因子分泌。
• MSC可防止CD19⁺B細胞增殖和自身抗體產(chǎn)生。
• MSC抑制CD45⁺、MHC-II+、CD1+/CD3-、CD19-、CD14-、CD56-CD66b-樹突狀細胞 (DC) 成熟并防止CD56⁺NK細胞的細胞毒性。

值得注意的是，MSC的增殖能力和分化能力各不相同，并且取決于MSC來源的組織類型。例如，UC-MSC比BM-MSC具有更高的增殖能力和對各種細胞的分化能力。

什么是造血干細胞？

造血干細胞是一種多能干細胞，可分化成多種血細胞系。造血干細胞通常沒有血細胞系特異性標記。人類造血干細胞可檢測到CD34+、CD59+、CD90/Thy1+、CD38-low/-、c-Kit-/low和Lin-。小鼠造血干細胞被認為是CD34low/-、SCA-1+、Thy1+/low、CD38+、c-Kit+和Lin-。

造血干細胞移植最早出現(xiàn)于1950年中期的白血病/淋巴瘤小鼠模型中。向小鼠異體注射健康的造血干細胞成分和X射線調(diào)理方案提高了小鼠的存活率。托馬斯等人首次在兒童和成人白血病患者中進行造血干細胞移植，取得了良好的效果。

造血干細胞移植（HSCT）、骨髓移植（BMT）目前已被用于治療白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等惡性疾病，以及免疫缺陷病、血紅蛋白病和自身免疫性風濕病等非惡性疾病。MSCT或造血干細胞移植可以成為對傳統(tǒng)療法產(chǎn)生抗藥性（難治性自身免疫性疾?。┑淖陨砻庖咝燥L濕病患者的有效治療選擇。

在自身免疫性疾病中，造血干細胞移植有助于在通過調(diào)理方案清除自身反應性CD27+記憶細胞后重建免疫系統(tǒng)耐受性。事實上，適應性免疫系統(tǒng)會重新調(diào)整，使其不識別自身抗原，并對自身抗原產(chǎn)生耐受性。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的干細胞療法（SCT）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種慢性炎癥性自身免疫疾病，T淋巴細胞和B淋巴細胞對核抗原的耐受性下降，導致細胞因子和針對核成分的自身抗體的產(chǎn)生。這些結(jié)果伴隨著補體系統(tǒng)對沉積在組織和毛細血管中的免疫復合物的激活，繼而導致炎癥、組織功能障礙和損傷。

該病根據(jù)受累組織的類型、臨床表現(xiàn)、沉積在組織和血管中的免疫復合物的數(shù)量以及病情的嚴重程度而表現(xiàn)各異。受累器官和組織包括腎臟、胃腸、肺、心血管系統(tǒng)和皮膚。

其他病理情況包括血液、內(nèi)分泌、肥胖和眼部表現(xiàn)。下文將回顧在系統(tǒng)性紅斑狼瘡動物模型或人類患者中進行的SCT（包括 MSCT）和造血干細胞移植的結(jié)果（表1，圖1）。

間充質(zhì)干細胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床研究試驗

間充質(zhì)干細胞移植對SLE患者進行的評估顯示，其副作用最小，同時增加了患者存活率并降低了系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 所表達的疾病活動度。

一項評估間充質(zhì)干細胞移植在SLE患者中安全性和有效性的多中心研究顯示，間充質(zhì)干細胞移植是安全有效的，特別是在第一次間充質(zhì)干細胞移植六個月后再次注射MSCs。有趣的是，同種異體間充質(zhì)干細胞移植在改善SLE方面比自體間充質(zhì)干細胞移植更有效。這可能是因為SLE患者的MSCs在增殖和免疫調(diào)節(jié)方面均存在功能障礙。

間充質(zhì)干細胞移植可顯著改善人類患者的腎功能，包括腎小球腎炎減少、腎臟蛋白質(zhì)排泄減少、血清肌酐水平降低、血尿素氮(?BUN) 水平降低以及白蛋白水平降低。在因腎功能障礙導致腎臟蛋白尿的SLE患者中，可檢測到白蛋白水平降低。另一方面，腎小球濾過率 (GFR) 得到改善。在患者接受MSCT后，還檢測到免疫學參數(shù)的變化，包括抗dsDNA抗體尤其是致病性IgG同種型降低、血清補體C3水平降低、補體C4成分略有升高。

所有這些都表明免疫系統(tǒng)功能略有改善。因此，MSC通過各種機制抑制T淋巴細胞，包括轉(zhuǎn)化生長因子-β (TGF-B)、前列腺素E2 (PGE2)、一氧化氮 (NO) 和吲哚胺2和3-加氧酶 (IDO) 的產(chǎn)生。此外，MSC通過抑制淋巴細胞分化來抑制自身抗體的產(chǎn)生。針對核抗原的自身抗體的產(chǎn)生是SLE的重要特征。另一方面，MSC抑制抗原呈遞細胞 (APC) 將抗原遞送至T淋巴細胞。

間充質(zhì)干細胞移植后對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的長期隨訪顯示間充質(zhì)干細胞移植可以改善狼瘡患者的白細胞減少、血小板減少和貧血等血液學并發(fā)癥。

曹等人。研究發(fā)現(xiàn)，重復給予IL-2和單次注射UC-MSCs在上調(diào)血清IL-2和緩解治療后不久的SLE表現(xiàn)方面具有可比性。與重復施用IL-2相比，單次注射UC-MSC可以持續(xù)緩解SLE表現(xiàn)，尤其是腎臟病理學表現(xiàn)。因此，UC-MSCs通過持續(xù)上調(diào)血??清IL-2來緩解SLE表現(xiàn)，克服了重復IL-2給藥的缺點。

造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床試驗

造血干細胞移植準備

對于HSCT，患者最初接受高劑量的化療和/或放療。第二步，從骨髓、外周血（PB）或臍帶血（UCB）中分離造血干細胞。

HSCT可以是自體的或同種異體的。在自體HSCT中，HSC從患者自身的BM或PB中分離出來。通常，在自身免疫性疾病中，HSC是從患者自身的BM或PB中獲得的，稱為自體干細胞移植 (ASCT)。與自體造血干細胞移植相比，同種異體造血干細胞移植作為一種治療選擇的研究較少，因為它可能導致患者出現(xiàn)移植物抗宿主病（GVHD）。

患者接受稱為預處理方案的準備方案。預處理方案的選擇非常重要，因為它會影響移植的成功以及疾病的改善。在自身免疫性疾病中，非清髓性治療方案（抗胸腺細胞球蛋白（ATG）或抗CD52和環(huán)磷酰胺）比清髓性治療方案（全身照射（TBI）和環(huán)磷酰胺或白消安）更常用。

造血干細胞移植療效是根據(jù)幾個參數(shù)確定的，包括患者生存、臨床表現(xiàn)（器官功能）和實??驗室參數(shù)。

患者生存率

雖然不同研究報告的HSCT后患者生存率并不相同，但結(jié)果令人鼓舞。

2019年的一項針對難治性狼瘡性腎炎患者的研究顯示，5年生存率高達91%。另一項研究報告稱，接受造血干細胞移植治療的患者7年無病生存率為64.7%，明顯高于接受常規(guī)治療的患者。

Leng，XM等人的研究結(jié)果顯示，SLE患者經(jīng)大劑量免疫抑制藥物和自體PBSCT治療后，10年總生存率和10年緩解生存率均為86.0%。然而，在大多數(shù)研究中，總生存率和無病生存率較低，分別為80%和50%。

另一方面，Alchi, B等人的研究顯示，總體生存率和5年無病生存率分別為81%和29%。

總之，這些結(jié)果表明自體HSCT可提高總體生存率和無病生存率。

大量研究表明，SLE患者的生活質(zhì)量低于健康人。伯特等人報道了患者生活質(zhì)量的改善，包括基于36項簡短調(diào)查 (SF-36) 評分的HSCT5年后身體和精神的改善。SF-36是一份用于評估一般人群中健康人和患有疾病的人的生活質(zhì)量的問卷。

臨床表現(xiàn)（器官功能）和實??驗室參數(shù)

自體HSCT后，系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù) (SLEDAI) 指數(shù)出現(xiàn)改善。SLEDAI根據(jù)關(guān)節(jié)炎、血管炎、炎癥型皮疹、肌炎和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等臨床表現(xiàn)以及自身抗體滴度（包括ANA、抗dsDNA抗體、抗Smith抗體）等免疫學參數(shù)來測量SLE患者的疾病活動度?？贵w、補體成分水平以及白細胞、血小板和紅細胞 (RBC) 的數(shù)量。此外，自體HSCT后尿蛋白和血清白蛋白水平也得到改善。

40-60%的SLE患者的腎臟受到嚴重影響。腎功能可以通過測量肌酐清除率和活檢來確定。盡管HSCT前后肌酐清除率保持恒定，但HSCT前后活檢比較顯示腎炎有所改善，腎臟總體5年生存率為86%。HSCT后，根據(jù)血紅蛋白校正后的一氧化碳擴散肺活量測量，肺功能得到極大改善。SLE患者中70%的患病率與心臟功能障礙有關(guān)。一項針對自體HSCT后患有心臟疾病的SLE患者的研究結(jié)果很有希望，表明這種方法可以改善心臟癥狀。總而言之，自體造血干細胞移植可以改善器官功能并影響實驗室參數(shù)，從而改善疾病。

造血干細胞移植治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡會導致什么并發(fā)癥？

HSCT并發(fā)癥的處理

考慮到缺乏有關(guān)SLE患者HSCT并發(fā)癥管理的直接信息，從自身免疫性疾病等類似情況中提取的間接數(shù)據(jù)可能有助于管理SLE患者的HSCT并發(fā)癥（表3）。

同種異體造血干細胞移植

同種異體造血干細胞移植的數(shù)量較少。這是由于同種異體HSCT的局限性，包括準備方案毒性、供體可用性、植入不良以及移植物抗宿主病 (GVHD) 等晚期移植問題。

在患有SLE和鐮狀細胞性貧血的女性中，采用降低強度調(diào)節(jié) (RIC) 和移植后環(huán)磷酰胺 (PTCy) 進行同種異體 BMT。RIC和PTCy用于降低 GVHD 風險并提高移植的安全性和有效性。在該患者中，經(jīng)過5.5年的BMT后，植入仍然具有功能。此外，移植后15個月，SLEDAI評分得到改善，尿蛋白與肌酐比值恢復正常。此外，緩解治療是有限的。

總體而言，這些結(jié)果表明同種異體造血干細胞移植可有效治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者。

結(jié)論

總而言之，這些結(jié)果表明間充質(zhì)干細胞移植和造血干細胞移植都可以改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病動物模型和人類患者的疾病活動性和嚴重程度。兩種治療均改善了疾病的臨床表現(xiàn)，并且使免疫學參數(shù)有利于疾病的改善。

總體而言，這兩種治療方法似乎都是安全的；因為據(jù)報道很少出現(xiàn)并發(fā)癥。表達各種因子（例如抗炎細胞因子）的工程化MSC/HSC或利用MSC/HSC和其他因子的聯(lián)合治療可能在調(diào)節(jié)免疫反應和改善疾病方面更有效。

參考文獻：https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2024.100241

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