近年來(lái)，基于干細(xì)胞移植已成為治療糖尿病的一種有前途的策略，它具有許多好處。與胚胎干細(xì)胞不同，間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 在治療糖尿病時(shí)與致瘤風(fēng)險(xiǎn)或倫理問(wèn)題無(wú)關(guān)。由于其易于獲取和廣泛使用，間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種有吸引力的選擇；具有低免疫原性、自我更新能力、多向分化潛力、分泌多種細(xì)胞因子等生物學(xué)特性。它不會(huì)引起任何道德問(wèn)題。

在過(guò)去的十年中，間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)在糖尿病治療的臨床和臨床前研究中證明了其治療潛力。

體外研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞能夠自我更新并分化成多種間充質(zhì)譜系，例如成脂譜系、軟骨譜系和成骨譜系。此外，由于I類主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 的間質(zhì)表達(dá)和II類MHC的缺乏，它們的免疫原性較低。MSC釋放細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和外泌體，調(diào)節(jié)胰島素敏感性和β細(xì)胞功能障礙。早期研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗糖尿病作用，因?yàn)槎啻谓o藥間充質(zhì)干細(xì)胞可能有助于改善糖尿病患者的高血糖。

最近的實(shí)驗(yàn)探索揭示了復(fù)雜的機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了間充質(zhì)干細(xì)胞在糖尿病管理中的治療作用。在STZ糖尿病動(dòng)物模型中，胰腺微環(huán)境炎癥可能導(dǎo)致β細(xì)胞功能障礙。MSC治療已被證實(shí)可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 的增殖并具有長(zhǎng)期免疫調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞因子的分泌，如Tregs和白細(xì)胞介素（IL-10和IL-3）分泌的Th2，具有抗炎作用，支持胰腺β細(xì)胞再生和功能。

此外，間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)將巨噬細(xì)胞從促炎（M1）表型轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡祝∕2）表型來(lái)表現(xiàn)出對(duì)炎癥刺激的反應(yīng)。IL-6和單核細(xì)胞趨化蛋白 (MCP-1) 的過(guò)度表達(dá)可促進(jìn)這一過(guò)程。間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過(guò)下調(diào)炎癥細(xì)胞因子、減少胰島素受體作用以及響應(yīng)來(lái)自糖尿病胰島的IL-1β 和腫瘤壞死因子 (TNF-α) 信號(hào)而分泌IL-1Ra來(lái)減輕全身炎癥。該反應(yīng)減少了脂肪組織和肝臟中NLRP3的合成。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了MSC復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)特性以及作為控制2型糖尿病及其后果的治療方法的潛力?？傊?，MSC輸注已被用于通過(guò)重建β細(xì)胞、增強(qiáng)和調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)、減輕胰島素抵抗以及降低/調(diào)節(jié)全身炎癥來(lái)治療糖尿病。

本研究的主要目的是評(píng)估間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)糖尿病及其亞型的獨(dú)特治療效果及其安全性，為基于2023年11月之前進(jìn)行的試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)評(píng)估和糖尿病治療干預(yù)奠定推測(cè)基礎(chǔ)。研究有可能指導(dǎo)未來(lái)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，調(diào)查MSC治療DM的有效性和安全性，并為支持制定該療法的臨床指南提供證據(jù)。

方法：我們?cè)赑ubMed、ScienceDirect、Web of Science、clinicaltrials.gov和Cochrane圖書(shū)館中檢索了從開(kāi)始到2023年11月期間“已發(fā)表”的研究。兩名研究人員獨(dú)立審查了這些研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。我們的薈萃分析包括13項(xiàng)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的研究。

數(shù)據(jù)提取和基本特征：兩名研究人員（DLG和SS）獨(dú)立進(jìn)行綜合文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)檢索。如果在研究選擇過(guò)程中出現(xiàn)差異，則會(huì)咨詢第三位評(píng)審員。我們收集了所有選定研究的相關(guān)信息，例如第一作者姓名、發(fā)表年份、樣本量、研究類型、患者平均年齡、注射細(xì)胞的平均劑量、治療途徑、達(dá)到無(wú)胰島素狀態(tài)的患者數(shù)量，以及以月為單位的隨訪持續(xù)時(shí)間（表1）。

結(jié)果

該研究著眼于兩種類型的結(jié)果：

• 主要結(jié)局：這些是基線和治療后之間胰島素需求、HbA1c、空腹血糖 (FBG)、空腹血糖 (FPG) 和C肽的變化（3、6、9和12）月隨訪）。
• 次要結(jié)局：包括低血糖發(fā)作、自限性上呼吸道感染、輕度發(fā)燒、惡心和嘔吐。

納入研究的屬性：表1列出了分析中包含的研究的臨床數(shù)據(jù)。這些研究發(fā)表于2000年至2023年11月之間，樣本量從1到73不等。受試者的平均年齡從17.6歲到57.6歲不等，其中以男性參與者為主。然而，一些試驗(yàn)無(wú)法收集足夠的臨床數(shù)據(jù)，例如體重、血壓、肝腎功能測(cè)試以及空腹血漿胰島素。

符合條件的研究涉及四種類型的MSC：包括BM-MSC、華頓氏膠源性 (WJ-MSC) 和UC-MSC，并使用不同的細(xì)胞劑量。干預(yù)方案包括通過(guò)靜脈或動(dòng)脈內(nèi)輸送給予MSC，劑量范圍為（0.88±0.05）×10⁶至（1.2±0.3）×10⁹。

隨訪期從3個(gè)月到12個(gè)月不等。在符合條件的研究中，有6項(xiàng)報(bào)告了關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療1型糖尿病的數(shù)據(jù)，7項(xiàng)報(bào)告了關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療2型糖尿病的數(shù)據(jù) 。

干細(xì)胞移植對(duì)HbA1c的影響（%）

在表2中，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月隨訪的HbA1c參數(shù)的薈萃分析結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植與HbA1c的降低有關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，在3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)T1DM和T2DM均有顯著影響。根據(jù)森林圖，以平均差（MD）衡量的總體效應(yīng)大小顯示，在3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，在5%的顯著性水平下，服用間充質(zhì)干細(xì)胞與基線相比，HbA1c明顯降低。

在RCT中，我們觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞治療組在3、6和12個(gè)月后的HbA1c水平低于對(duì)照組。此外，3、6和12個(gè)月隨訪時(shí)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在n-RCT中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的HbA1c從基線水平到3個(gè)月和6個(gè)月隨訪期的水平分別顯著下降。在所有納入的研究中，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月隨訪觀察到的MD值（100%）均為正值（100%），這表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植導(dǎo)致了HbA1c的下降（表7）。

此外，從圖2中可以看出，從所有研究的3、6、9和12個(gè)月隨訪中計(jì)算出的HbA1c集合平均值顯示，與對(duì)照組相比，干細(xì)胞移植降低了HbA1c水平。

干細(xì)胞移植對(duì)胰島素（IU/kg/天）需求的影響

表3中的森林圖顯示，在3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，用差異（MD）評(píng)估的總體效應(yīng)大小表明，在5%的顯著性水平下，服用間充質(zhì)干細(xì)胞組和對(duì)照組的胰島素需求量大幅減少。

研究表明，在隨訪3、6、9和12個(gè)月后，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的胰島素需求水平低于對(duì)照組。而在n-RCT中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的胰島素需求量從基線水平到3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月隨訪期間分別顯著下降。然而，6個(gè)月時(shí)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表7）。

在所有納入的研究中，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月隨訪觀察到的MD值（100%）均為正值（100%），這表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療可降低胰島素。此外，從圖3中可以看出，從所有研究的3、6、9和12個(gè)月隨訪中計(jì)算出的胰島素需求平均值顯示，干細(xì)胞移植降低了胰島素需求水平。

干細(xì)胞移植對(duì)FBG的影響(mmol/L)

表4顯示，根據(jù)森林圖，以差值（MD）衡量的總體效應(yīng)大小表明，對(duì)照組給予間充質(zhì)干細(xì)胞后，6個(gè)月隨訪的空腹血糖水平在5%的顯著性水平上下降了相當(dāng)數(shù)量。

所有納入研究的MD值（100%）和6個(gè)月隨訪值均為正值（100%），這表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植導(dǎo)致空腹血糖下降。此外，圖4還計(jì)算了所有隨訪3個(gè)月的研究的FBG匯總平均值。

干細(xì)胞移植對(duì)FPG的影響(mmol/L)

在表5中，通過(guò)比較間充質(zhì)干細(xì)胞給藥組和基線組的平均差（MD）評(píng)估的總效應(yīng)大小顯示，在3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，間充質(zhì)干細(xì)胞給藥組和基線組的空腹血漿葡萄糖顯著降低。

在RCT中，我們觀察到間充質(zhì)干細(xì)胞治療組在3、6和9個(gè)月后的FPG水平低于對(duì)照組，但間充質(zhì)干細(xì)胞治療組在12個(gè)月隨訪后的FPG水平高于對(duì)照組。此外，3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的隨訪結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在n-RCT中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的FPG從基線水平顯著下降至6個(gè)月隨訪期的水平（表7）。

所有納入研究的3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月隨訪觀察到的平均差（MDs）均為正值，表明干細(xì)胞療法導(dǎo)致空腹血漿葡萄糖下降，而一項(xiàng)9個(gè)月隨訪研究觀察到的平均差（MDs）為負(fù)值，表明干細(xì)胞療法導(dǎo)致空腹血漿葡萄糖升高。3、6和12個(gè)月的總體效應(yīng)大小在P值>0.05時(shí)不顯著。結(jié)果見(jiàn)表5。

從所有3個(gè)月、6個(gè)月和9個(gè)月隨訪研究中計(jì)算出的空腹血漿葡萄糖匯總平均值顯示，干細(xì)胞移植導(dǎo)致空腹血漿葡萄糖水平下降，但在12個(gè)月隨訪中，空腹血漿葡萄糖水平顯示上升（見(jiàn)圖5）。

干細(xì)胞移植對(duì)C肽的影響（ng/mL）

表6所示的森林圖顯示，在間充質(zhì)干細(xì)胞治療組與對(duì)照組的比較中，在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，在5%的顯著性水平下，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的C肽水平顯著降低。

在研究中，我們發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的C肽水平在3個(gè)月和12個(gè)月后均高于對(duì)照組，但在6個(gè)月隨訪后，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的C肽水平低于對(duì)照組。3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的隨訪結(jié)果顯示，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而在n-RCT中，間充質(zhì)干細(xì)胞治療組的C肽在基線水平和3個(gè)月及6個(gè)月隨訪期間分別出現(xiàn)了增長(zhǎng)（表7）。

在所有納入的研究中，3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月隨訪觀察到的平均差（MDs）均為負(fù)值（52.63%），這表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植導(dǎo)致了C肽的輕微升高，而47.37%的研究顯示了陽(yáng)性反應(yīng)。從圖6中可以看出，在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月的隨訪中，C肽水平的變化規(guī)律是隨機(jī)的。由于干細(xì)胞治療組與對(duì)照組的C肽比較結(jié)果均不顯著，因此有必要進(jìn)行更多的長(zhǎng)期隨訪研究。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植安全性和不良事件

三項(xiàng)研究中提到了輕微的低血糖發(fā)作，但這些發(fā)作并未被歸類為嚴(yán)重的。三項(xiàng)研究中提到了惡心和嘔吐。

班薩利等人還報(bào)告了1名患者注射穿刺部位出血、2名患者血紅蛋白水平下降、1名患者出現(xiàn)自限性上呼吸道感染。

Liu等人報(bào)告22名T2DM患者中有3名出現(xiàn)輕度發(fā)燒。

在隨訪期間沒(méi)有觀察到嚴(yán)重或持續(xù)的不良反應(yīng)或遺留影響，表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療糖尿病方面相當(dāng)安全。

討論

這項(xiàng)薈萃分析提供了有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞移植的快速見(jiàn)解及其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并與T1DM和T2DM的改善相關(guān)。觀察到的患者無(wú)不良反應(yīng)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植可能是改善T1DM和T2DM患者糖代謝的一種安全而有前景的方法。

這些數(shù)據(jù)證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞移植是一種有效的糖尿病治療方法。基線空腹血糖、血漿血糖和HbA1c水平的明顯降低表明，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可以改善糖尿病患者的血糖調(diào)節(jié)。將FBG和PBG作為糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及將HbA1c水平作為糖尿病控制的衡量標(biāo)準(zhǔn)，都支持間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)糖尿病患者血糖調(diào)節(jié)有治療作用的結(jié)論。

薈萃分析結(jié)果表明，接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植組的空腹C肽水平略有上升，但并不顯著。隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，空腹血糖肽水平的升高幅度減小。

• F-CP的升高表明胰島細(xì)胞的胰島素分泌有所改善，這意味著間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)胰島素分泌有好處。
• 胰島素分泌增加的原因可能是分泌胰島素的細(xì)胞數(shù)量增加，也可能是剩余的β細(xì)胞功能得到改善。

這些研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有治療糖尿病的潛力，但要充分理解其潛在機(jī)制并確保其長(zhǎng)期安全性和有效性，還需要進(jìn)行更長(zhǎng)時(shí)間的后續(xù)研究。

我們的研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，糖尿病患者的胰島素需求量大幅減少，這在所有納入研究的隨訪期為3、6、9和12個(gè)月的研究中都是一致的。胰島素需求量的減少具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所觀察到的間充質(zhì)干細(xì)胞療法在減少胰島素需求量方面的療效在大多數(shù)隨訪期結(jié)束后仍得以保持。

薈萃分析結(jié)果表明，干細(xì)胞移植治療糖尿病的療效可能在移植后3至12個(gè)月內(nèi)有所提高。然而，一些趨勢(shì)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著。結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞移植組在3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月和12個(gè)月的隨訪期間均有改善。

結(jié)論

根據(jù)分析，間充質(zhì)干細(xì)胞已被證明是糖尿病干細(xì)胞移植的安全選擇。短期研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞可以幫助增強(qiáng)血糖調(diào)節(jié)；在這13項(xiàng)研究中，接受MSC治療的受試者中沒(méi)有檢測(cè)到明顯的不良反應(yīng)或低血糖事件的發(fā)生。這表明間充質(zhì)干細(xì)胞移植可被視為糖尿病的安全治療選擇。

主要參考資料：Habiba UE, Khan N, Greene DL, Ahmad K, Shamim S and Umer A (2024) Meta-analysis shows that mesenchymal stem cell therapy can be a possible treatment for diabetes. Front. Endocrinol. 15:1380443. doi: 10.3389/fendo.2024.1380443

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