神經(jīng)炎癥是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）對(duì)某些刺激（如創(chuàng)傷、感染和神經(jīng)退行性疾?。┑囊环N高度復(fù)雜的反應(yīng)。這是一種細(xì)胞免疫反應(yīng)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞被激活，炎癥介質(zhì)被釋放，活性氧和氮物種被合成。神經(jīng)炎癥是有助于保護(hù)大腦免受病原體侵害的關(guān)鍵過程，但不適當(dāng)或長(zhǎng)期的炎癥會(huì)導(dǎo)致帕金森病、阿爾茨海默氏癥、多發(fā)性硬化癥和其他神經(jīng)退行性疾病等病理狀態(tài)。這些疾病展示了分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同部位的各種神經(jīng)退行性病變途徑。

近日，國際期刊雜志《衰老神經(jīng)科學(xué)前沿》發(fā)表一篇《神經(jīng)炎癥在神經(jīng)退行性疾病中的作用：當(dāng)前認(rèn)識(shí)與未來治療目標(biāo)》的文獻(xiàn)綜述，這篇綜述揭示了與神經(jīng)變性相關(guān)的主要神經(jīng)炎癥信號(hào)通路。此外，它還探索了有前途的治療途徑，例如干細(xì)胞療法、基因干預(yù)和納米粒子，旨在調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥并可能阻礙或減緩這些疾病的進(jìn)展。全面了解神經(jīng)炎癥與這些疾病之間的復(fù)雜聯(lián)系對(duì)于制定未來的治療策略至關(guān)重要，這些策略可以減輕這些破壞性疾病帶來的負(fù)擔(dān)。

01
炎癥在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

炎癥是身體抵御傷害或感染的防御系統(tǒng)的正常組成部分。神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的炎癥或神經(jīng)炎癥是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，對(duì)各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病既有保護(hù)作用，也有有害作用。炎癥最初是感染、受傷或外傷等急性事件期間的自然防御機(jī)制，有助于遏制損傷、清除碎片并啟動(dòng)愈合過程。然而，在慢性疾病中，持續(xù)的神經(jīng)炎癥可能是有害的，使神經(jīng)元損傷和退化的循環(huán)持續(xù)下去。慢性神經(jīng)炎癥的特征是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過度激活，包括小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。這些細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子、趨化因子和ROS，這會(huì)加劇神經(jīng)元損傷，并導(dǎo)致AD、PD、HD和MS等疾病中出現(xiàn)的進(jìn)行性神經(jīng)惡化。

這種破壞使得外周免疫細(xì)胞能夠浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而使炎癥和神經(jīng)元損傷永久化。此外，腸道微生物組失衡和衰老影響等因素增加了炎癥和神經(jīng)退行性過程之間相互作用的復(fù)雜性。

了解神經(jīng)炎癥的復(fù)雜平衡對(duì)于開發(fā)旨在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)以有效預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的靶向治療至關(guān)重要。

02
神經(jīng)炎癥機(jī)制

神經(jīng)炎癥是指對(duì)感染、缺血、壓力和創(chuàng)傷等有害因素的先天性和適應(yīng)性反應(yīng)。在神經(jīng)炎癥的背景下，假設(shè)有四個(gè)不同的特征作為定義標(biāo)志：細(xì)胞因子釋放增加、小膠質(zhì)細(xì)胞激活、外周免疫細(xì)胞遷移和局部組織損傷。該反應(yīng)是由小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞（單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞）釋放細(xì)胞因子、組胺和ROS等炎癥介質(zhì)觸發(fā)的。神經(jīng)炎癥最初是一種防御反應(yīng)，但現(xiàn)在研究證明，長(zhǎng)期或過度的炎癥是各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是退行性疾病發(fā)展的主要原因。下面列出了針對(duì)神經(jīng)炎癥觸發(fā)因素的多種方法。

小膠質(zhì)細(xì)胞激活

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常駐免疫細(xì)胞，占神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的20%。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或受傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞通常會(huì)被激活，并向感染部位移動(dòng)。它們還負(fù)責(zé)破壞受感染的細(xì)胞并釋放不同類型的細(xì)胞毒素，以幫助對(duì)抗入侵物質(zhì)。

另一方面，如果小膠質(zhì)細(xì)胞過度活躍，釋放的物質(zhì)可能對(duì)其鄰近的正常組織有毒。小膠質(zhì)細(xì)胞可以激活神經(jīng)生長(zhǎng)或誘導(dǎo)神經(jīng)毒性，具體取決于其激活狀態(tài)。如圖1所示，根據(jù)巨噬細(xì)胞的分類，小膠質(zhì)細(xì)胞通常分為經(jīng)典刺激的M1小膠質(zhì)細(xì)胞和選擇性激活的M2小膠質(zhì)細(xì)胞。TLR和γ干擾素信號(hào)通路誘導(dǎo)炎癥M1亞型的產(chǎn)生，其特征是釋放各種促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6、IL-1β、TNF-α和NF-κB以及趨化因子。

它可視化了這些細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，說明了它們?cè)卺尫叛装Y信號(hào)、引起級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)以及共同影響神經(jīng)元健康方面的作用。它強(qiáng)調(diào)了驅(qū)動(dòng)神經(jīng)炎癥的復(fù)雜相互作用網(wǎng)絡(luò)，提供了對(duì)疾病進(jìn)展機(jī)制和治療干預(yù)潛在目標(biāo)的深入了解。

星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是星狀細(xì)胞，是大腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一種亞型。在星形膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)異質(zhì)性研究的初始階段，確定了兩種不同類型的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞：炎癥/神經(jīng)毒性星形膠質(zhì)細(xì)胞，稱為“A1”星形膠質(zhì)細(xì)胞，和神經(jīng)保護(hù)性星形膠質(zhì)細(xì)胞，稱為“A2”星形膠質(zhì)細(xì)胞。

它們通過影響ND病理生理學(xué)的眾多過程在神經(jīng)炎癥中發(fā)揮多方面的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞是維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，并對(duì)損傷或疾病做出動(dòng)態(tài)反應(yīng)。在神經(jīng)炎癥期間，星形膠質(zhì)細(xì)胞變得活躍，這種狀態(tài)的特征是形態(tài)變化和膠質(zhì)纖維酸性蛋白的上調(diào)。在反應(yīng)狀態(tài)下，星形膠質(zhì)細(xì)胞可以產(chǎn)生和釋放一系列炎癥介質(zhì)，包括細(xì)胞因子和趨化因子，影響周圍神經(jīng)元和免疫細(xì)胞的行為。這可以起到保護(hù)作用，促進(jìn)病原體和碎片的清除并促進(jìn)修復(fù)過程。

研究發(fā)現(xiàn)，星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中會(huì)增加IL-17和TrkB跨膜受體的表達(dá)。IL-17與其受體結(jié)合后，可能會(huì)招募NFκB激活劑1，從而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。然而，持續(xù)的或失調(diào)的星形膠質(zhì)細(xì)胞激活也可能導(dǎo)致慢性炎癥。神經(jīng)退行性過程的特征通常是星形膠質(zhì)細(xì)胞持續(xù)釋放促炎因子，加劇神經(jīng)元損傷。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)血腦屏障，在神經(jīng)炎癥期間，它們的過程可以改變血腦屏障的通透性，可能允許不需要的免疫細(xì)胞和神經(jīng)毒性物質(zhì)進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)。星形膠質(zhì)細(xì)胞在髓鞘形成過程中至關(guān)重要，它會(huì)釋放促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和髓磷脂形成的物質(zhì)。

外周免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)

中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞甚至B細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞在免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

在神經(jīng)炎癥中，NK細(xì)胞與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，通過清除神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞并釋放IFN-γ來影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理學(xué)。樹突狀細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)MHCII和CD11c，這種表達(dá)用于識(shí)別樹突狀細(xì)胞在大腦中的位置。趨化因子和粘附分子的釋放使外周樹突狀細(xì)胞能夠遷移到腦膜或脈絡(luò)叢，在那里它們可以識(shí)別抗原并將其呈遞給T細(xì)胞，從而導(dǎo)致T細(xì)胞激活。

值得注意的是，中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥時(shí)腦脊液中B細(xì)胞的數(shù)量大幅增加。此外，B細(xì)胞在腦實(shí)質(zhì)和血管周圍空間的數(shù)量顯著增加。這引起了人們對(duì)外周免疫球蛋白細(xì)胞（例如樹突狀細(xì)胞和B細(xì)胞）在發(fā)炎中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生的復(fù)雜免疫反應(yīng)中所發(fā)揮的作用的關(guān)注。

細(xì)胞因子的產(chǎn)生

細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)之間非常重要的信使，包括先天免疫和適應(yīng)性免疫。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的多種細(xì)胞可以合成細(xì)胞因子，例如神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血液成分和外周組織。細(xì)胞因子的作用是通過配體與受體結(jié)合并觸發(fā)JAK-STAT或MAPK信號(hào)通路來介導(dǎo)的。細(xì)胞因子可以識(shí)別此類細(xì)胞，從而引發(fā)更多免疫成分的遷移并產(chǎn)生更多細(xì)胞因子。外周組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞因子的表達(dá)通常較低。

然而，為了應(yīng)對(duì)免疫挑戰(zhàn)，外周細(xì)胞因子和外周免疫細(xì)胞（例如T細(xì)胞）通過各種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制穿過保護(hù)性BBB。此外，外周細(xì)胞因子擴(kuò)散穿過血腦屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。研究表明，神經(jīng)炎癥過程中釋放的炎癥細(xì)胞因子在白細(xì)胞介導(dǎo)的過程中很重要。IL-6、IL-23、IL-1β、IFNγ、TNF和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 是神經(jīng)炎癥過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子。

03
與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病

與神經(jīng)炎癥相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病包括一類影響脊髓和大腦，導(dǎo)致神經(jīng)組織逐漸退化和死亡的疾病在這些疾病中，免疫細(xì)胞釋放到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)組織退化。每種疾病都有其獨(dú)特的癥狀和發(fā)展過程，但它們都有一個(gè)共同點(diǎn)，即神經(jīng)炎癥在其病理生理學(xué)中起著關(guān)鍵作用。阿爾茨海默病

阿爾茨海默氏?。ˋD）是癡呆癥最常見的病因，其特點(diǎn)是進(jìn)行性神經(jīng)變性。AD的特點(diǎn)是持續(xù)的退行性過程，最初表現(xiàn)為記憶障礙，隨后導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，從而影響行為、語言、視覺空間定向，并最終影響運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。

它涉及小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放。這種激活還會(huì)觸發(fā)β淀粉樣蛋白的釋放，β淀粉樣蛋白是一種對(duì)于神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成至關(guān)重要的蛋白質(zhì)。這些纏結(jié)和促炎細(xì)胞因子會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，這是AD的一個(gè)關(guān)鍵特征。

如圖2所示，AD的神經(jīng)病理學(xué)特征包括細(xì)胞外Aβ（淀粉樣蛋白β）斑塊和細(xì)胞內(nèi)過度磷酸化tau（p-τ）形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，并伴有突觸和神經(jīng)元損失。當(dāng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）被激活時(shí)，AD中的神經(jīng)炎癥就會(huì)發(fā)生。這種激活促使炎癥因子釋放，這些炎癥因子主要是細(xì)胞因子和趨化因子，進(jìn)而圍繞老年斑和大腦中受損的神經(jīng)元。

帕金森病

帕金森病(PD)是繼AD之后最知名的神經(jīng)退行性疾病。65歲或以上的老年人中有超過百分之一的人患有此病。這是一種復(fù)雜的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，黑質(zhì) (SN) 內(nèi)產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞數(shù)量不可逆轉(zhuǎn)地喪失。α-突觸核蛋白（一種突觸蛋白）的沉積在PD中發(fā)揮著重要作用，以寡聚物或原纖維的形式形成聚集體。聚集α-突觸核蛋白形成簇并與TLR相互作用，刺激小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。這種激活引發(fā)一系列作用，例如促炎細(xì)胞因子的合成和分泌。這些促炎細(xì)胞因子過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致帕金森病的進(jìn)展。

在PD中，路易體和含有α-突觸核蛋白的神經(jīng)突導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，而α-突觸核蛋白病理通過TLR相互作用激活小膠質(zhì)細(xì)胞。這會(huì)觸發(fā)炎癥反應(yīng)、促炎細(xì)胞因子釋放和NF-κB通路激活（圖3）。

菌群失調(diào)導(dǎo)致腸道微生物群組成失衡，進(jìn)而促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的釋放。這些細(xì)胞因子突破BBB并滲入大腦，對(duì)多巴胺能神經(jīng)元產(chǎn)生有害影響。該圖強(qiáng)調(diào)了菌群失調(diào)誘導(dǎo)的炎癥在導(dǎo)致帕金森病神經(jīng)退行性特征中的關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)了腸道-大腦軸中緩解疾病進(jìn)展的潛在治療靶點(diǎn)。

多發(fā)性硬化癥、亨廷頓病和肌萎縮側(cè)索硬化癥

多發(fā)性硬化癥是一種慢性免疫介導(dǎo)的疾病，其特征是中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘多發(fā)性硬化癥的神經(jīng)炎癥是由氧化應(yīng)激、能量不足、離子失衡、線粒體損傷和再生過程不足引起的。該疾病過程包括神經(jīng)炎癥，其中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、攻擊髓鞘并產(chǎn)生脫髓鞘病變，這是多發(fā)性硬化癥病理學(xué)的關(guān)鍵，并與最初的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)。

盡管免疫調(diào)節(jié)療法可以緩解炎癥發(fā)作，但進(jìn)行性神經(jīng)退行性階段的治療選擇仍然有限，這凸顯了迫切需要神經(jīng)保護(hù)策略和早期干預(yù)措施，以防止不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)功能衰退。

亨廷頓病（HD）是一種導(dǎo)致神經(jīng)元進(jìn)行性退化的遺傳性疾病。它是由亨廷頓基因的重復(fù)突變引起的。HD是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是紋狀體神經(jīng)元選擇性喪失，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙，并常常在癥狀出現(xiàn)后10-15年內(nèi)導(dǎo)致死亡（圖4）。

漸凍癥（ALS）是一種快速進(jìn)展的神經(jīng)退行性疾病，其特征是上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的喪失。這會(huì)導(dǎo)致肌肉萎縮、虛弱，最終導(dǎo)致癱瘓。在ALS的神經(jīng)退行性過程中，某些蛋白質(zhì)（例如TDP-43）在細(xì)胞中錯(cuò)誤定位和聚集，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。

該疾病可由遺傳因素和散發(fā)因素引起，遺傳形式與特定基因的突變有關(guān)，例如TARDBP、FUS、SOD1和C9orf72。ALS中的炎癥涉及反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元釋放的突變型超氧化物歧化酶1會(huì)觸發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而促進(jìn)炎癥過程。樹突狀細(xì)胞、T細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促進(jìn)炎癥的細(xì)胞因子和趨化因子。

04
神經(jīng)退行性疾病的未來治療方法

與神經(jīng)炎癥相關(guān)的ND的治療方法多種多樣且不斷發(fā)展。這些療法的主要目標(biāo)是控制癥狀、減緩疾病進(jìn)展并提高患者的生活質(zhì)量。

一些常見的治療方法包括：

炎癥靶點(diǎn)

目前，神經(jīng)退行性疾病尚無治愈方法，治療只能最小程度地緩解癥狀。然而，在研究神經(jīng)炎癥在這些疾病中的作用方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，從而導(dǎo)致了針對(duì)這一關(guān)鍵途徑的新療法的開發(fā)。

抗炎治療是治療ND（包括AD、PD和ALS）的一個(gè)重要方面。在這些疾病中，炎癥在疾病進(jìn)展中發(fā)揮著核心和多方面的作用。因此，治療工作集中在開發(fā)能夠抑制這種炎癥反應(yīng)的藥物上。人們已經(jīng)探索了幾種方法，例如激酶抑制劑、免疫療法和重新利用現(xiàn)有藥物。這些療法旨在減少神經(jīng)炎癥，從而加速神經(jīng)退行性病理學(xué)。

然而，由于多種因素，ND抗炎療法的開發(fā)很復(fù)雜，包括需要穿過血腦屏障、潛在的副作用以及在不破壞炎癥自然有益作用（例如組織修復(fù)）的情況下進(jìn)行干預(yù)所需的精確時(shí)機(jī)。和病原體防御。因此，需要進(jìn)行廣泛的研究來優(yōu)化這些治療方法并確定適當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)和治療窗口以提供治療益處。

Toll樣受體

Toll樣受體是先天性免疫的重要受體，可檢測(cè)病原體或與損害相關(guān)的模式，并觸發(fā)免疫反應(yīng)。它們存在于免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞之間，能識(shí)別特定的配體并激活導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的信號(hào)通路。TLR在進(jìn)化過程中保持不變，這凸顯了它們?cè)诿庖咧械闹匾?。TLRs的失調(diào)與多種疾病有關(guān)。TLR2對(duì)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)退行性病變有重要作用。

腸道微生物群對(duì)神經(jīng)退行性疾病的影響

腸道微生物群通過腸腦軸（腸道與大腦之間的通訊系統(tǒng)）在ND的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。腸道微生物群由大量微生物組成，這些微生物能夠通過腸-腦軸或神經(jīng)系統(tǒng)將微生物代謝物傳遞到大腦，從而影響認(rèn)知功能。腸道微生物群的不平衡，特別是有害細(xì)菌的激增和有益細(xì)菌的減少，與AD、PD和HD等ND相關(guān)。了解腸道微生物群在這些疾病中的作用對(duì)于開發(fā)新的治療方法至關(guān)重要，包括抗生素、益生菌和糞便微生物群移植，旨在維持健康的腸道微生物群并可能改善神經(jīng)退行性疾病的預(yù)后。

認(rèn)識(shí)腸道微生物群在這些疾病中的作用對(duì)于設(shè)計(jì)新的療法非常重要，包括抗生素、益生菌和糞便微生物群移植，以保持腸道微生物群的平衡，并有可能改善ND的治療效果。

神經(jīng)退行性疾病中的抗氧化劑

線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激是與AD的病理生理學(xué)密切相關(guān)的基本功能異常。最近幾年進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)探索了基于抗氧化劑的干預(yù)措施對(duì)AD患者的潛在益處。白藜蘆醇、類胡蘿卜素、omega-3脂肪酸、維生素E和褪黑激素補(bǔ)充劑是這些試驗(yàn)中使用和研究的物質(zhì)的例子。大量研究表明，白藜蘆醇是一種強(qiáng)大的非類黃酮多酚，以其抗氧化、抗炎和神經(jīng)保護(hù)特性而聞名，它能夠降低Aβ肽的毒性和在海馬體（大腦的一部分）中的聚集。這與AD患者有關(guān)。白藜蘆醇還可以增加神經(jīng)發(fā)生，保護(hù)BBB，并通過阻止Aβ1-42在海馬體中的積累來阻止海馬體破壞。

納米顆粒在神經(jīng)退行性疾病中的作用

納米醫(yī)學(xué)是以納米技術(shù)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)分支，在疾病診斷和治療方面潛力巨大。納米醫(yī)學(xué)提供了一個(gè)獨(dú)特的機(jī)會(huì)，通過藥物載體納米粒子（NPs）在大腦中施用具有選擇性靶點(diǎn)的藥物。NPs可以包裹親水性和疏水性藥物，以增加其溶解度和穩(wěn)定性。此外，納米藥物在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡途徑（包括內(nèi)在和外在）以及減少Aβ肽（AD的關(guān)鍵啟動(dòng)因子）的負(fù)擔(dān)方面也大有可為。外泌體是一種NP，因其能夠穿越生物屏障并移動(dòng)到無血液供應(yīng)的器官，已被研究為一種可靠的納米藥物策略。

盡管納米醫(yī)學(xué)在提高藥物療效、減少劑量需求和最大限度地減少ND治療中的副作用方面顯示出了良好的結(jié)果，但它也被發(fā)現(xiàn)會(huì)引發(fā)炎癥、細(xì)胞凋亡、壞死、自噬和氧化應(yīng)激，這些可能會(huì)引起急性或長(zhǎng)期的癥狀。長(zhǎng)期健康風(fēng)險(xiǎn)。因此，有必要加深對(duì)納米藥物毒性機(jī)制的了解，并對(duì)納米粒子引起的毒性進(jìn)行進(jìn)一步研究，以確保納米藥物在人類中的安全使用。

神經(jīng)退行性疾病的遺傳學(xué)

ND的基因治療采用各種技術(shù)來修改或替換與這些病癥相關(guān)的基因，以解決AD、PD和HD等疾病的潛在遺傳原因。這種方法包括基因編輯、替換或沉默策略，旨在減緩或可能逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展。最近的研究表明，在受非家族性退行性疾病影響的人群中，通常與早發(fā)性家族退行性疾病相關(guān)的基因中罕見變異的富集，這可能意味著對(duì)該疾病風(fēng)險(xiǎn)的中等影響。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，合成的siRNA可以施用于人類，特異性下調(diào)靶基因或蛋白質(zhì)，并且通常具有良好的耐受性，NCT01559077和NCT01437059等研究證明了這一點(diǎn)。雖然這一領(lǐng)域的研究正在進(jìn)行中并且似乎很有希望，但它對(duì)于許多神經(jīng)退行性疾病仍處于實(shí)驗(yàn)階段。

神經(jīng)退行性疾病的干細(xì)胞療法

干細(xì)胞是獨(dú)特的細(xì)胞類型，能夠廣泛繁殖、再生、分化成各種專門的細(xì)胞類型，并有助于身體組織的再生。它具有自我更新能力，并且還表現(xiàn)出分化成多種特化細(xì)胞的能力。這些包括胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和神經(jīng)干細(xì)胞。干細(xì)胞療法已成為ND的潛在研究和治療領(lǐng)域。

神經(jīng)退行性疾病的再生干細(xì)胞療法：概述

為了徹底了解干細(xì)胞技術(shù)如何用于治療神經(jīng)退行性疾病，我們必須了解不同的干細(xì)胞特征如何與疾病機(jī)制相互作用（圖5）。

目前，對(duì)于AD和其他類似的神經(jīng)退行性疾病，主要的治療策略是基于調(diào)整神經(jīng)傳遞活性，包括乙酰膽堿酯酶抑制以試圖增加膽堿能功效。然而，這些治療只能提供暫時(shí)的緩解。干細(xì)胞療法可用于膽堿能系統(tǒng)，以產(chǎn)生豐富的環(huán)境。研究顯示了令人鼓舞的結(jié)果，例如將人臍帶來源的MSC鞘內(nèi)注射到AD小鼠模型中。使用這種方法的特點(diǎn)是小鼠大腦中神經(jīng)膠質(zhì)活性、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡標(biāo)記物的減少。這些小鼠在某些領(lǐng)域也表現(xiàn)出認(rèn)知能力的增強(qiáng)，包括學(xué)習(xí)和記憶。

間充質(zhì)干細(xì)胞在減輕帕金森病小鼠模型的癥狀方面顯示出令人鼓舞的結(jié)果。這種效應(yīng)可能是由于間充質(zhì)干細(xì)胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子所致。這些因子保護(hù)多巴胺神經(jīng)元免于凋亡，并通過釋放有絲分裂和促血管生成物質(zhì)來刺激神經(jīng)發(fā)生。

與基于間充質(zhì)干細(xì)胞的療法相比，具有更高的風(fēng)險(xiǎn)管理，人胚胎干細(xì)胞/誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生細(xì)胞產(chǎn)品的臨床研究取得了良好的效果，并已在澳大利亞、中國和日本等國家開展。這些行為表明運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元已經(jīng)在宿主體內(nèi)整合并形成神經(jīng)回路。

目前，基于神經(jīng)干細(xì)胞移植療法被認(rèn)為是解決多巴胺能神經(jīng)元逐漸喪失（帕金森病的一個(gè)標(biāo)志）的潛在解決方案。人類多能干細(xì)胞被視為一種有前途的治療方法，因?yàn)樗鼈冇袧摿Ψ只梢浦菜璧募?xì)胞類型。因此，研究人員正專注于使用人類多能干細(xì)胞作為爭(zhēng)議較少的移植細(xì)胞來源。

05結(jié)論

在過去的十年中，廣泛的研究集中在神經(jīng)炎癥在神經(jīng)元變性中的作用。積累的證據(jù)強(qiáng)烈支持這樣的觀點(diǎn)，即神經(jīng)炎癥在啟動(dòng)和推進(jìn)神經(jīng)變性過程以及隨后的ND神經(jīng)元損失中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

• 外周炎癥通過激活各種成分，包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元、補(bǔ)體系統(tǒng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞因子，同時(shí)增加血腦屏障通透性，從而加劇神經(jīng)炎癥途徑。
• 抑制神經(jīng)炎癥可以減輕與ND相關(guān)的癥狀并限制神經(jīng)變性的程度。

盡管新興的治療方法可為新城疫提供潛在有效的治療，但仍有大量工作要做，最近對(duì)臨床前研究的興趣以及一些療法首次轉(zhuǎn)化為臨床，為這一方向的進(jìn)一步發(fā)展鋪平了道路。

參考資料：Adamu A, Li S, Gao F and Xue G (2024) The role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases: current understanding and future therapeutic targets. Front. Aging Neurosci. 16:1347987. doi: 10.3389/fnagi.2024.1347987           

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