2024年似乎將成為精神分裂癥新療法開發(fā)的重要一年，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

最近，勃林格殷格翰和Sosei Group Corporation (Sosei Heptares) 宣布了一項(xiàng)全球合作和獨(dú)家選擇許可協(xié)議。這是為了開發(fā)和商業(yè)化Sosei Heptares的一流GPR52激動(dòng)劑組合，這是一種新型G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 靶點(diǎn)。目標(biāo)是通過解決精神分裂癥的陽性、陰性和認(rèn)知癥狀來改善患者的治療結(jié)果。

Sosei Heptares的GPR52項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Clíona MacSweeney與我們談?wù)摿诉@一合作關(guān)系以及精神分裂癥治療領(lǐng)域的其他進(jìn)展。

目錄

• 什么是精神分裂癥？
• 精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是什么？它們的效果如何？ 
• 為什么精神分裂癥這么難治療？
• 精神分裂癥有哪些新的治療方法？
• 從Sosei Heptares到Nxera Pharma

什么是精神分裂癥？

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的疾病，影響全世界大約百分之一的人。

它的特點(diǎn)是具有三組癥狀：“陽性”癥狀——例如精神病、妄想和幻覺；“負(fù)面”癥狀——例如社交退縮和冷漠；和認(rèn)知癥狀——例如注意力、計(jì)劃和記憶力缺陷。

這些癥狀對(duì)人們應(yīng)對(duì)正常日常生活的能力影響很大，并且對(duì)護(hù)理人員和整個(gè)社會(huì)造成的相關(guān)負(fù)擔(dān)也很大，特別是因?yàn)樵摷膊〉陌l(fā)病年齡通常在20多歲。 

雖然精神分裂癥的“陽性”癥狀可以用抗精神病藥物來穩(wěn)定，其中一些藥物可能會(huì)產(chǎn)生副作用，但目前還沒有批準(zhǔn)的針對(duì)“陰性”或認(rèn)知癥狀的治療方法。

麥克斯威尼說：“通常，認(rèn)知障礙可能是第一個(gè)出現(xiàn)的癥狀，而這些往往是患者就醫(yī)的原因?！?/p>

她補(bǔ)充說，早期治療這些癥狀對(duì)于治療精神分裂癥非常有幫助。

“它的死亡風(fēng)險(xiǎn)也非常高，因此它是精神疾病中最高的疾病之一，患者的壽命平均縮短約15至20年，因此實(shí)際上這是一種相當(dāng)復(fù)雜且非常嚴(yán)重的疾病?！?nbsp;

精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是什么？它們的效果如何？

麥克斯威尼說，目前精神分裂癥的治療方法分為兩類。

第一代抗精神病藥包括氟哌啶醇、氯丙嗪，第二代抗精神病藥包括阿立哌啶、利培酮和思瑞康。 

“從根本上來說，這些治療方法都通過相同的機(jī)制發(fā)揮作用，即調(diào)節(jié)多巴胺D2受體，”MacSweeney解釋道。 

她補(bǔ)充說，治療的選擇通常基于患者和精神科醫(yī)生之間的討論。需要考慮的是患者表現(xiàn)出的癥狀范圍，以及這些治療可能出現(xiàn)的副作用。

為什么精神分裂癥這么難治療？

麥克斯威尼說，首要挑戰(zhàn)之一是診斷。這是因?yàn)榘Y狀的范圍很廣，其中一些癥狀是與其他疾病一起出現(xiàn)的。

她補(bǔ)充說，精神分裂癥難以治療的另一個(gè)原因是不同的癥狀群。 

“如果你不服用藥物，那么你就不會(huì)看到你需要的療效。”

“目前的藥物也許可以有效治療一些陽性癥狀，但實(shí)際上并不能有效治療陰性癥狀或認(rèn)知癥狀。我想說，即使在陽性癥狀中，仍有高達(dá)約30%的患者對(duì)治療反應(yīng)不佳。 

“然后就會(huì)產(chǎn)生副作用。這些包括運(yùn)動(dòng)癥狀，例如在一段時(shí)間的治療后可能出現(xiàn)的震顫或僵硬?？赡軙?huì)出現(xiàn)高催乳素血癥。然后體重就會(huì)增加。

“體重增加確實(shí)非常顯著，而患者不喜歡這樣。因此，會(huì)發(fā)生的情況是患者不想服用藥物，您會(huì)發(fā)現(xiàn)患者的依從性非常差，當(dāng)然，如果您不服用藥物，那么您就不會(huì)看到所需的療效?！?nbsp;

精神分裂癥有哪些新的治療方法？

血清素和多巴胺調(diào)節(jié)

雖然2024年將成為精神分裂癥治療取得進(jìn)展的重要一年，但公司正在尋求多種機(jī)制。

麥克斯威尼表示，致幻劑的發(fā)展將成為精神病學(xué)的“游戲規(guī)則改變者”。

MacSweeney說，目前的治療主要直接針對(duì)D2多巴胺受體，其中一些治療還作用于5-HT2A等血清素受體。 

“圍繞可能更具體地針對(duì)5-HT2A受體，已經(jīng)做出了一些努力，但目前這些結(jié)果相當(dāng)復(fù)雜，”她說。

毒蕈堿調(diào)節(jié)劑

Karuna、Cerevel和MapLight Therapeutics等公司正在開發(fā)毒蕈堿調(diào)節(jié)劑。 

“當(dāng)然，還有Neurocrine Biosciences，不久前與Heptares簽訂了許可協(xié)議。他們采用了我們的毒蕈堿M1和M4激動(dòng)劑產(chǎn)品組合。

“它實(shí)際上以多種不同的方式發(fā)揮作用。例如，如果觀察M4受體，它在直接通路中型多棘神經(jīng)元的突觸后表達(dá)。通過調(diào)節(jié)該受體，您可以獲得內(nèi)源性大麻素依賴性的多巴胺釋放抑制。 

“但是M4受體也作為一種自身受體存在于膽堿能中間神經(jīng)元上，它可以導(dǎo)致乙酰膽堿釋放減少。然后，M4受體也作為異質(zhì)受體位于谷氨酸能輸入端。您可以通過多種不同的方式來瞄準(zhǔn)多巴胺的傳輸。 

“其中一些藥物還作用于M1毒蕈堿受體，該受體在前額皮質(zhì)和其他大腦區(qū)域表達(dá)，在這些區(qū)域真正調(diào)節(jié)認(rèn)知，對(duì)認(rèn)知產(chǎn)生有益的影響?！?nbsp;

MacSweeney指出了Karuna的KarXT分子，它是xanomeline和曲司氯銨的組合，是一種外周限制性毒蕈堿拮抗劑。 

“這是一種靶向大腦中的受體以獲得中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)的方法，但避免了一些外周介導(dǎo)的副作用。這是開發(fā)最領(lǐng)先的分子，將于今年晚些時(shí)候推出，所以這真的很令人興奮。

“然后，Cerevel的分子emraclidine目前正在進(jìn)行2期研究。這是一種 M4正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。Neurocrine的M4激動(dòng)劑目前也處于2期試驗(yàn)中?！?/p>

干細(xì)胞療法

有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞在適宜的條件下能定向分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，分泌多種細(xì)胞活性因子，通過多向分化、免疫調(diào)節(jié)、抑制炎性反應(yīng)、減少細(xì)胞凋亡等作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)對(duì)受損組織的修復(fù)。

其中神經(jīng)干細(xì)胞源于神經(jīng)組織，或能轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)組織，擁有自我再生以及多方向發(fā)展的能力。目前，神經(jīng)干細(xì)胞的研究被認(rèn)為是治療神經(jīng)退行性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的重要途徑。

神經(jīng)干細(xì)胞因其較低的免疫反應(yīng)，在適宜環(huán)境下可有針對(duì)性地轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受傷害，神經(jīng)干細(xì)胞能進(jìn)行分裂和轉(zhuǎn)變，產(chǎn)生多種活性因子，通過免疫調(diào)控、抑制炎癥反應(yīng)、減少細(xì)胞死亡、替代細(xì)胞等方式，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能的修復(fù)。雖然內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞因組織微環(huán)境的影響，其對(duì)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的修復(fù)能力有所限制，但是，通過在適宜環(huán)境下對(duì)干細(xì)胞進(jìn)行外源性培養(yǎng)和移植，能極大地發(fā)揮干細(xì)胞的修復(fù)作用。

2020年，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院精神科在中國(guó)知網(wǎng)發(fā)表了一篇有關(guān)臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療精神分裂癥的應(yīng)用前景的論文綜述，該綜述表明目前，精神分裂癥(SCZ)治療面臨的困境是其陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙難以緩解，利用干細(xì)胞改善上述癥狀的治療策略是全新的思路。

同年，西安交通大學(xué)環(huán)境與疾病相關(guān)基因教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在中國(guó)知網(wǎng)發(fā)表一篇關(guān)于神經(jīng)干細(xì)胞在精神分裂癥患者治療中的研究進(jìn)展。綜述表明神經(jīng)干細(xì)胞在胚胎發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷時(shí)的修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用，將其用于精神分裂癥的治療具有顯著優(yōu)勢(shì)，這為精神分裂癥的治療提供了新的思路。

2023年，哈佛大學(xué)利用干細(xì)胞以近100%的效率制造可分泌補(bǔ)體C4的星形膠質(zhì)細(xì)胞，深入研究星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎性反應(yīng)及其背后的調(diào)節(jié)機(jī)制，可以幫助篩選識(shí)別治療精神分裂癥的可能藥物。

興奮性和抑制性音調(diào)

麥克斯威尼說，興奮和抑制之間的平衡對(duì)于正常的生理功能至關(guān)重要。 

“我們知道NMDA受體在那里發(fā)揮著關(guān)鍵作用。許多公司正在研究 NMDA受體并更具體地瞄準(zhǔn)它。據(jù)認(rèn)為，精神分裂癥患者會(huì)出現(xiàn) NMDA功能減退的情況。這優(yōu)先影響中間神經(jīng)元，從而導(dǎo)致錐體神經(jīng)元更加活躍。 

“這會(huì)導(dǎo)致活動(dòng)不協(xié)調(diào)的增加，從而導(dǎo)致正常協(xié)調(diào)振蕩活動(dòng)的破壞，這些活動(dòng)會(huì)傳遞到皮層下區(qū)域，基本上起到噪音的作用?！?nbsp;

她說，勃林格殷格翰公司的Iclepertin（一種GlyT1抑制劑）正處于治療精神分裂癥的第二階段。Iclepertin針對(duì)與精神分裂癥認(rèn)知癥狀相關(guān)的大腦生物學(xué)。 

數(shù)字治療和表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)

麥克斯威尼表示，數(shù)字療法是一個(gè)不斷發(fā)展的領(lǐng)域。

“勃林格殷格翰和Click Therapeutics之間的合作就是一個(gè)很好的例子，他們正在研究使用數(shù)字療法和藥物療法來治療精神分裂癥的陰性癥狀。 

“考慮到表觀遺傳調(diào)節(jié)，公司正在關(guān)注不同的目標(biāo)，但一個(gè)很好的例子是Oryzon的分子，目前正處于第二階段。

“這是一種LSD1抑制劑。賴氨酸特異性去甲基酶是一種組蛋白修飾酶，它控制各種基因的表達(dá)，特別是與精神分裂癥有關(guān)的一些基因的表達(dá)。它正處于治療多種疾病的第二階段試驗(yàn)，包括精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。 

“這就是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法發(fā)揮作用的地方?！?nbsp;

GPR52激動(dòng)劑

勃林格殷格翰和Sosei Heptares將合作開發(fā)一種針對(duì)GPR52的新型精神分裂癥治療方法。它有可能解決精神分裂癥的所有三個(gè)方面，提供一種新穎的精準(zhǔn)治療。 

GPR52激動(dòng)劑可鎮(zhèn)靜紋狀體，同時(shí)增強(qiáng)額葉皮質(zhì)功能，從而進(jìn)一步提高治療的精確度。

GPR52是一種孤兒G蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR)，在大腦中高度表達(dá)，尤其是在紋狀體和前額皮質(zhì)中，代表了一系列神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)精神疾病的潛在新興治療靶點(diǎn)。

Sosei Heptares利用其StaR技術(shù)SBDD平臺(tái)的專有見解開發(fā)了一系列選擇性GPR52激動(dòng)劑和調(diào)節(jié)劑，其中最先進(jìn)的HTL0048149已于2023年進(jìn)入首次人體臨床試驗(yàn)。

HTL’149被設(shè)計(jì)為選擇性靶向GPR52，作為一種每日一次的口服藥物，具有抗精神病和促認(rèn)知功能。HTL’149旨在治療與精神分裂癥相關(guān)的陽性癥狀（例如精神病、妄想、幻覺）、陰性癥狀（例如社交退縮和冷漠）和認(rèn)知障礙（例如注意力、計(jì)劃和記憶缺陷），并盡量減少與某些精神分裂癥相關(guān)的不良反應(yīng)。可用的抗精神病藥物。

從Sosei Heptares到Nxera Pharma

MacSweeney還注意到2024年4月名稱從Sosei Heptares更名為Nxera Pharma。 

最近的董事會(huì)會(huì)議決定將Idorsia Pharmaceuticals Japan (IPJ) Ltd.和Sosei Co. Ltd. 合并，組建新公司。Sosei于2023年7月收購(gòu)了IPJ。Nxera源自“下一個(gè)”和“時(shí)代”這兩個(gè)詞，反映科學(xué)和醫(yī)療保健的下一個(gè)時(shí)代。該公司的新總部將設(shè)在日本東京。

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