概述：干細(xì)胞以其獨(dú)特的再生能力而聞名，為治療中風(fēng)（全球殘疾的主要原因）帶來了巨大的希望。這篇綜述對(duì)干細(xì)胞在中風(fēng)（缺血性和出血性）恢復(fù)中的應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)分析。它檢查基于自體（患者來源）、同種異體（供體來源）和粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 干細(xì)胞的療法，重點(diǎn)關(guān)注細(xì)胞類型，如間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞 (MSC)、骨細(xì)胞骨髓單核干細(xì)胞 (BMMSC) 和神經(jīng)干/祖細(xì)胞 (NSC)。
該論文匯編了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以評(píng)估其有效性和安全性，并解決了這些創(chuàng)新療法的倫理問題。通過解釋干細(xì)胞誘導(dǎo)的神經(jīng)修復(fù)機(jī)制，這篇綜述強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞在徹底改變中風(fēng)康復(fù)方面的潛力，并為未來的研究提出了途徑。
徹底改變中風(fēng)康復(fù)方式：揭示干細(xì)胞治療中風(fēng)的前景
在這篇綜述中，我們深入研究了干細(xì)胞療法治療中風(fēng)的發(fā)展前景。針對(duì)中風(fēng)患者的干細(xì)胞療法的第一個(gè)實(shí)例涉及使用轉(zhuǎn)化為有絲分裂后神經(jīng)元的神經(jīng)癌細(xì)胞。
Kondziolka 等人于1998年實(shí)施了這一開創(chuàng)性方法，標(biāo)志著該領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。該研究提供了干細(xì)胞療法在人類中的安全性、可行性和耐受性的初步數(shù)據(jù)，為該領(lǐng)域的后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。
干細(xì)胞治療中風(fēng)的臨床前研究強(qiáng)調(diào)了這種方法的治療潛力和挑戰(zhàn)。 Boltze 等人強(qiáng)調(diào)使用大型動(dòng)物模型 (LAM)，因?yàn)樗鼈兊拇竽X具有環(huán)腦，可以更準(zhǔn)確地模仿人腦解剖結(jié)構(gòu)，并且適合先進(jìn)的成像技術(shù)。他們指出了使用LAM的挑戰(zhàn)和好處，包括其對(duì)細(xì)胞輸送技術(shù)進(jìn)行更現(xiàn)實(shí)測試的潛力以及對(duì)認(rèn)知障礙等中風(fēng)后遺癥的探索。當(dāng)干細(xì)胞移植到中風(fēng)模型中時(shí)，可促進(jìn)血管生成、神經(jīng)發(fā)生和膠質(zhì)細(xì)胞生成等大腦修復(fù)機(jī)制，從而促進(jìn)中風(fēng)后的功能恢復(fù)。
隨著干細(xì)胞研究領(lǐng)域的發(fā)展，臨床試驗(yàn)已成為評(píng)估干細(xì)胞干預(yù)措施安全性和有效性的關(guān)鍵領(lǐng)域。這些試驗(yàn)在嚴(yán)格的監(jiān)管監(jiān)督下進(jìn)行，旨在滿足從血液病到糖尿病、肝硬化、呼吸系統(tǒng)疾病等各種關(guān)鍵醫(yī)療需求。最近，干細(xì)胞療法取得了令人鼓舞的成果，包括減少慢性糖尿病并發(fā)癥，顯著改善肝功能，以及合成骨科用軟骨組織。隨著人們對(duì)中風(fēng)預(yù)防、治療和診斷方法的不斷探索，干細(xì)胞療法的潛力也被挖掘出來。
我們從當(dāng)前的臨床試驗(yàn)中汲取靈感，旨在揭示干細(xì)胞用于中風(fēng)干預(yù)方面取得的進(jìn)展。通過這一全面探索，我們努力引導(dǎo)臨床研究的未來方向，促進(jìn)對(duì)干細(xì)胞療法在中風(fēng)臨床轉(zhuǎn)化方面的更深入理解。
干細(xì)胞治療中的自體干細(xì)胞和同種干細(xì)胞移植是什么？
干細(xì)胞因其獨(dú)特的特性和治療各種疾病的潛力而成為醫(yī)學(xué)的基本組成部分。它們是特殊的細(xì)胞，能夠發(fā)育成體內(nèi)許多不同的細(xì)胞類型，從肌肉細(xì)胞到腦細(xì)胞。這使它們成為再生醫(yī)學(xué)和治療中的寶貴工具。干細(xì)胞以兩種主要方式發(fā)揮作用：它們可以不斷更新自身以制造精確的復(fù)制品，并且它們是唯一可以分化為特殊細(xì)胞以補(bǔ)充或修復(fù)體內(nèi)特定細(xì)胞類型的細(xì)胞。
自體和同種異體干細(xì)胞移植代表了再生醫(yī)學(xué)中的兩種關(guān)鍵策略，它們在中風(fēng)患者中的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注。
- 在自體移植中，干細(xì)胞是從患者自己的身體中采集的，例如從骨髓或外周血中采集。這些細(xì)胞經(jīng)過處理后，被重新引入患者體內(nèi)。這種方法的價(jià)值主要在于其免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)較低，因?yàn)榧?xì)胞源自患者。
- 另一方面，同種異體移植涉及使用來自捐贈(zèng)者的干細(xì)胞，捐贈(zèng)者可能是親屬或不相關(guān)的匹配捐贈(zèng)者。當(dāng)患者自身的細(xì)胞無法移植時(shí)，這種方法至關(guān)重要。
- 粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 是一種生長因子，通常用于刺激骨髓產(chǎn)生更多粒細(xì)胞和干細(xì)胞并將其釋放到血液中。G-CSF方法比直接干細(xì)胞移植侵入性更小，是一種很有前景的治療途徑。
對(duì)于中風(fēng)患者，這些療法旨在修復(fù)或再生受損的腦組織，有可能恢復(fù)失去的功能。它們用于中風(fēng)恢復(fù)的原理取決于干細(xì)胞分化成各種類型腦細(xì)胞并促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的能力。然而，在中風(fēng)患者中的應(yīng)用在很大程度上仍處于實(shí)驗(yàn)階段并正在進(jìn)行臨床研究。
本文重點(diǎn)是了解細(xì)胞遞送的最佳細(xì)胞類型、時(shí)機(jī)和方法，以及這些治療的長期療效和安全性。
治療中風(fēng)的干細(xì)胞類型有哪些?
干細(xì)胞有不同類型，每種都有其獨(dú)特的潛力和應(yīng)用。主要類型包括：
MSCs起源于早期中胚層發(fā)育，可來源于多種組織。在臨床實(shí)踐中，最常用的MSCs是骨髓（BM）MSCs、人臍帶（HUC）MSCs和脂肪源（AD）MSCs。
- 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞以其治療作用而聞名，其獲取容易，可以穿過血腦屏障（BBB），并具有遷移到受傷部位的能力。研究報(bào)告稱，BM-MSC給藥可以改善顱內(nèi)出血 (ICH) 大鼠的神經(jīng)功能缺損、恢復(fù)血腦屏障功能并增強(qiáng)神經(jīng)功能的整體恢復(fù)。
- 臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞以微創(chuàng)方式大量獲得，已應(yīng)用于治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦出血。將微創(chuàng)血腫抽吸術(shù)與HUC-MSC移植相結(jié)合，在減少神經(jīng)損傷和改善神經(jīng)功能方面顯示出希望。
- 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞是從脂肪組織中分離出來的，具有易獲取、豐度高、凋亡率低等優(yōu)點(diǎn)，適合大規(guī)模培養(yǎng)。專注于ADMSC治療的研究表明，它們具有分化為血腫周圍神經(jīng)元樣和星形膠質(zhì)細(xì)胞樣細(xì)胞的潛力，從而改善功能并緩解長期腦退化。
胚胎干細(xì)胞（ESC）代表從早期胚胎或原始性腺中分離出來的高度未分化的細(xì)胞類型。 ESCs以其在體外的無限增殖、自我更新和多向分化能力而聞名，在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面具有廣闊的前景。雖然它們分化成各種細(xì)胞類型（包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）使它們在治療應(yīng)用中具有吸引力，但需要仔細(xì)考慮挑戰(zhàn)，例如圍繞其使用的倫理問題以及細(xì)胞遷移和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)的未知分子機(jī)制。
造血干細(xì)胞（HSC）源自各種造血組織，包括骨髓和臍帶血。研究表明，ICH后循環(huán)HSC水平較高與更好的功能結(jié)果相關(guān)。通過G-CSF動(dòng)員HSC不僅可以促進(jìn)缺血性中風(fēng)，而且可以促進(jìn)腦出血的功能恢復(fù)。方便地大量獲取HSC使其成為廣泛臨床應(yīng)用的潛在候選者。
神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)干細(xì)胞（NSC）表現(xiàn)出自我更新和分化為神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的能力。外源性和內(nèi)源性NSC移植已證明能夠促進(jìn)ICH和腦缺血小鼠模型的功能恢復(fù)。
病理?xiàng)l件下內(nèi)源性NSC的激活及其向損傷部位的遷移有助于神經(jīng)恢復(fù)。神經(jīng)干細(xì)胞的神經(jīng)可塑性及其低免疫原性和與腦組織的高組織相容性，使它們成為治療中風(fēng)的可行替代方案。
誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 是干細(xì)胞研究中的突破性發(fā)現(xiàn)，是使用特定轉(zhuǎn)錄因子從體細(xì)胞重新編程而來。研究報(bào)告了對(duì)ICH和腦缺血大鼠模型的治療效果。iPSC可分化為神經(jīng)上皮樣細(xì)胞和神經(jīng)上皮干細(xì)胞，分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子。iPSC技術(shù)解決了倫理問題和免疫排斥問題，為臨床應(yīng)用帶來了希望，盡管重編程效率低等挑戰(zhàn)需要進(jìn)一步解決。
干細(xì)胞幫助中風(fēng)恢復(fù)的生物學(xué)機(jī)制是多方面且復(fù)雜的。在缺血性中風(fēng)的情況下，干細(xì)胞主要通過多種途徑促進(jìn)修復(fù)和再生。它們有可能分化成各種神經(jīng)細(xì)胞類型，替代受損的神經(jīng)元并支持大腦中的細(xì)胞。
此外，干細(xì)胞分泌生長因子和細(xì)胞因子，促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)、血管生成和神經(jīng)發(fā)生，從而為大腦修復(fù)創(chuàng)造更有利的環(huán)境。它們還可以調(diào)節(jié)對(duì)損傷的免疫反應(yīng)，減少炎癥，這是限制中風(fēng)后進(jìn)一步損傷的關(guān)鍵因素。此外，干細(xì)胞可以促進(jìn)突觸可塑性和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組，這對(duì)于恢復(fù)中風(fēng)引起的功能缺陷至關(guān)重要。了解這些機(jī)制對(duì)于優(yōu)化干細(xì)胞療法并提高其在中風(fēng)恢復(fù)臨床應(yīng)用中的功效至關(guān)重要。
干細(xì)胞治療出血性中風(fēng)（ICH）的臨床試驗(yàn)
干細(xì)胞治療出血性中風(fēng)領(lǐng)域，已經(jīng)在各種臨床試驗(yàn)中探索了多種方法和給藥途徑，總結(jié)于表格1，每個(gè)人都對(duì)這種創(chuàng)新療法的安全性和潛在功效提出了獨(dú)特的見解。
| 年 | 試驗(yàn)設(shè)計(jì)/階段 | 作者 | 學(xué)習(xí)重點(diǎn) | 患者人數(shù) | 細(xì)胞類型 | 給藥途徑 | 結(jié)果 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 2011年 | 前瞻性研究 | 索布里諾等人 | 原發(fā)性腦出血 | 32 | CD34+ 祖細(xì)胞（自體） | NA | CD34+ 血清水平與良好功能結(jié)果之間呈正相關(guān) |
| 2011年 | 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) | 巴辛等人 | 慢性中風(fēng)和腦出血 | 12（9次沖程，3次 ICH） | MSC（自體） | 靜脈 | 臨床評(píng)分顯著改善，無副作用 |
| 2015年 | 不適用 | 朱等人 | ICH術(shù)后 | 206 | BMSC（自體） | 注射至出血周圍區(qū)域和蛛網(wǎng)膜下腔 | 臨床顯著改善，無不良反應(yīng) |
| 2018年 | 第一階段 | 安等人 | 早產(chǎn)兒嚴(yán)重 IVH | 9 | MSC（同種異體） | 腦室內(nèi) | 耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng) |
| 2013年 | 不適用 | 陳等人 | 慢性中風(fēng)，包括出血 | 10（4例有出血） | 嗅鞘細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)細(xì)胞、雪旺細(xì)胞（混合） | 鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、實(shí)質(zhì)內(nèi) | 所有患者的神經(jīng)功能均得到改善 |
| 2016年 | 細(xì)胞治療患者隊(duì)列的回顧性分析 | 張等人 | 手術(shù)后腦出血 | 24 | 骨髓單個(gè)核細(xì)胞（自體）、臍帶單個(gè)核細(xì)胞（同種異體） | 術(shù)后腔內(nèi) | 細(xì)胞移植組的功能結(jié)果更好 |
| 2014年 | 不適用 | 薛等人 | 腦出血 | 40（治療組20） | 神經(jīng)干細(xì)胞（同種異體） | 鞘內(nèi)（腰椎穿刺） | NIHSS 評(píng)分顯著降低，不良反應(yīng)最小 |
在自體干細(xì)胞療法中，已經(jīng)探索了各種干細(xì)胞類型。
Bhasin等人重點(diǎn)研究了12名慢性中風(fēng)和腦出血患者的靜脈自體間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSC) 移植，報(bào)告臨床評(píng)分和功能成像顯著改善，且沒有細(xì)胞相關(guān)副作用。
Zhu等人通過將自體骨髓基質(zhì)細(xì)胞 (BMSC) 注射到出血周圍區(qū)域和蛛網(wǎng)膜下腔治療了206例手術(shù)ICH患者，觀察到顯著的臨床改善，并且沒有與移植相關(guān)的不良反應(yīng)。
在同種異體干細(xì)胞治療中，一項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)涉及對(duì)9名患有嚴(yán)重腦室內(nèi)出血的早產(chǎn)兒進(jìn)行腦室內(nèi)移植MSC。這項(xiàng)研究采用了劑量遞增方法，并報(bào)告了耐受性良好的治療，沒有嚴(yán)重的不良反應(yīng)或劑量限制性毒性。
Xu等人研究了40名腦出血患者的神經(jīng)干細(xì)胞鞘內(nèi)移植，使用腰椎穿刺進(jìn)行細(xì)胞輸送，并報(bào)告臨床評(píng)分顯著改善，不良反應(yīng)最小。
Chen等人的研究從2003年到2011年對(duì)10名慢性中風(fēng)患者（其中4名患有腦出血）進(jìn)行了研究，使用了嗅鞘細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞等混合細(xì)胞類型。這些細(xì)胞通過實(shí)質(zhì)內(nèi)、鞘內(nèi)或靜脈內(nèi)途徑施用，所有患者均表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)改善。
Chang等人回顧性分析了24例接受常規(guī)手術(shù)和自體骨髓單核細(xì)胞或同種異體臍帶單核細(xì)胞治療的腦出血患者。5年后，兩個(gè)細(xì)胞移植組均表現(xiàn)出比對(duì)照組更好的功能結(jié)果。
這些研究涉及自體、同種異體和混合干細(xì)胞治療類別，每一項(xiàng)都為了解這些治療在改善腦出血患者預(yù)后方面的潛力提供了重要見解。他們共同強(qiáng)調(diào)了這一前景廣闊的治療領(lǐng)域中干細(xì)胞類型、給藥途徑和患者人口統(tǒng)計(jì)特征的多樣性。
干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)的臨床試驗(yàn)
近年來，針對(duì)腦缺血的臨床試驗(yàn)不斷增多。人們已經(jīng)探索了各種干預(yù)方法，其中以BMMSC和NSC為主要細(xì)胞類型，其次是臍帶間充質(zhì)細(xì)胞、CD34+細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞、施萬細(xì)胞和牙髓干細(xì)胞等其他細(xì)胞。此外，G-CSF已被用來間接調(diào)節(jié)干細(xì)胞動(dòng)員。干細(xì)胞治療腦缺血的總體安全性被認(rèn)為是令人滿意的，與干預(yù)相關(guān)的不良事件通常較輕或與對(duì)照組相當(dāng)，并且沒有報(bào)告意外的腦結(jié)構(gòu)異常。除了骨髓干細(xì)胞和CD34+細(xì)胞（通常在自體細(xì)胞提取后進(jìn)行移植）之外，其他細(xì)胞也難以自體提取。因此，同種異體干細(xì)胞移植是一種替代治療方法。
令人鼓舞的是，沒有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)告隨訪期間發(fā)生腫瘤或嚴(yán)重不良事件。不同試驗(yàn)的細(xì)胞注射次數(shù)各不相同，從5×105到3×108不等，主要以單次注射的形式進(jìn)行，少數(shù)試驗(yàn)采用多次重復(fù)的細(xì)胞治療。與單次注射相比，多次注射沒有表現(xiàn)出顯著的安全性變化，并且患者癥狀有所改善。
注射途徑多種多樣，間充質(zhì)干細(xì)胞主要通過靜脈注射，而其他細(xì)胞類型則通過不同途徑輸送，如大腦中動(dòng)脈（MCA）途徑、鞘內(nèi)注射、小腦延髓池注射或直接注射到腦梗塞區(qū)域。
評(píng)估方法包括使用改良Rankin量表、NIHSS量表、mRS評(píng)分、Fugl‐Meyer評(píng)估量表、ARAT測試、歐洲卒中量表 (ESS)、ESS運(yùn)動(dòng)分量表 (EMS) 和Barthel指數(shù) (BI) 來評(píng)估腦功能干預(yù)前后的缺血功能。還進(jìn)行了影像學(xué)、梗死面積的血液生化測量、血液生物標(biāo)志物和其他綜合評(píng)估。
在表2我們總結(jié)了有關(guān)缺血性中風(fēng)患者臨床試驗(yàn)的最重要信息。
| 出版年份 | 試驗(yàn)設(shè)計(jì)/階段 | 第一作者 | 中風(fēng)階段 | 患者人數(shù) | 干預(yù)類型 | 給藥途徑 | 結(jié)果 | 證據(jù)類型 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 自體干細(xì)胞移植 | ||||||||
| 2021年 | 第二階段 | 法律等阿爾 | 亞急性中風(fēng) | 17 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 中位梗塞體積絕對(duì)變化的改善。無不良影響。 | 安全性和功效趨勢 |
| 2005年 | 一期/二期 | 邦等人 | 急性中風(fēng) | 30 | 間充質(zhì)干細(xì)胞 | 靜脈 | 安全、改善運(yùn)動(dòng)功能并減少病變體積 | 安全性和有效性 |
| 2010年 | 開放標(biāo)簽、觀察者盲法臨床試驗(yàn) | 李等人 | 急性中風(fēng) | 85 | MSC（自體） | 靜脈 | 安全且有潛力改善康復(fù) | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 第一階段 | 瓦希迪等人 | 急性中風(fēng) | 25 | 骨髓跨國公司（自體） | 靜脈 | 功能結(jié)果改善，無嚴(yán)重不良事件 | 安全性和有效性 |
| 2020年 | 第二階段 | 賈拉德等人 | 亞急性中風(fēng) | 31 | MSC（自體） | 靜脈 | 運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)和臨床結(jié)果的改善 | 功效 |
| 2014年 | 第二階段 | 普拉薩德等人 | 亞急性中風(fēng) | 120 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（自體） | 靜脈 | 安全但對(duì)中風(fēng)結(jié)果沒有有益影響 | 安全，無功效 |
| 2017年 | 第一階段 | 七戶等人（彩虹） | 急性缺血性中風(fēng) | 10 | 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（自體） | 立體定向給藥 | 安全的 | 安全 |
| 2021年 | 第三階段 | 李等人 | 亞急性/慢性中風(fēng) | 54 | MSC（自體） | 靜脈 | Fugl-Meyer 評(píng)分改善更大，神經(jīng)影像學(xué)發(fā)生積極變化 | 功效 |
| 2013年 | 第一階段 | 科頓等人 | 慢性中風(fēng) | 23 | 臍帶血細(xì)胞（自體） | 靜脈 | HIE 嬰兒的安全性和更好的發(fā)育狀態(tài) | 安全性和功效趨勢 |
| 2017年 | 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) | 巴辛等人 | 慢性中風(fēng)（+ ICH） | 6 | 骨髓干細(xì)胞（自體） | 靜脈 | 適度的臨床改善和神經(jīng)可塑性 | 功效 |
| 2023年 | 第二階段 | 莫尼什等人（IBIS試用） | 急性中風(fēng) | 77 | BMMNC（自體） | 動(dòng)脈內(nèi) | 安全，但 180 天后 mRS 沒有顯著改善。 | 安全 |
| 2020年 | 第一階段 | 川堀等人 | 急性中風(fēng) | 6 | BMSC（自體） | 腦內(nèi) | 安全，觀察到細(xì)胞植入 | 安全 |
| 2018年 | 第二階段 | 薩維茨等人 | 亞急性中風(fēng) | 100 | ALD-401 細(xì)胞（自體） | 頸內(nèi)動(dòng)脈 動(dòng)脈內(nèi) | 安全，無與治療相關(guān)的不良事件，未證明療效 | 安全，無功效 |
| 2014年 | 第一階段 | 巴納吉等人 | 急性中風(fēng) | 5 | CD34+ | 動(dòng)脈內(nèi) | 無不良事件，所有患者均出現(xiàn)改善 | 安全性和功效趨勢 |
| 2019年 | I/IIa期 | 方等人 | 急性中風(fēng) | 18 | EPC（自體） | 靜脈 | 安全，任何治療組均無毒性事件或輸注或過敏反應(yīng) | 安全 |
| 2018年 | 前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn) | 巴蒂亞等人 | 亞急性中風(fēng) | 20 | 骨髓來源的單核細(xì)胞 (BMMNC) | 動(dòng)脈內(nèi)進(jìn)入同側(cè)大腦中動(dòng)脈 | 安全，改善臨床結(jié)果 | 安全性和有效性 |
| 2012年 | 隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行組研究 | 普拉薩德等人 | 急性中風(fēng) | 10 | 超臨界流體 | 皮下 | G-CSF治療組的一名患者因顱內(nèi)壓升高而死亡。其余患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng) | 安全性與可行性 |
| 同種異體干細(xì)胞移植 | ||||||||
| 2024年 | II/III 期多中心、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照試驗(yàn) | 胡金等人（寶藏審判） | 急性 | 206 | 多能成體祖細(xì)胞產(chǎn)品（Multistem） | 靜脈 | 安全、耐受性良好、短期結(jié)果無改善 | 安全 |
| 2022年 | 第一階段 | 巴克等人 | 圍產(chǎn)期動(dòng)脈缺血性卒中 | 10 | MSC（同種異體） | 鼻內(nèi) | 安全、耐受性良好、無嚴(yán)重不良事件 | 安全 |
| 2022年 | 第二階段 | 德塞利斯-魯伊斯等人（阿馬西斯） | 急性中風(fēng) | 13 | AD-MSC（同種異體） | 靜脈 | NIHSS 評(píng)分中位數(shù)較低，結(jié)果無其他顯著差異 | 功效 |
| 2016年 | 第一階段 | 卡拉德卡等人（雙魚座） | 慢性中風(fēng) | 13 | CTX0E03（同種異體） | 殼內(nèi) | 無不良事件，患者殘余上肢運(yùn)動(dòng)得到改善 | 安全&功效 |
| 2020年 | 開放標(biāo)簽、單臂、多中心研究 | 繆爾等人（雙魚座-2） | 慢性中風(fēng) | 23 | 人類神經(jīng)干細(xì)胞（同種異體） | 腦內(nèi) | 可行且安全，改善上肢功能，結(jié)果可變 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 鈉 | 蔣等 | 慢性中風(fēng) | 4 | UCMSC（同種異體） | 動(dòng)脈內(nèi) | 提高肌肉力量和分?jǐn)?shù)，可行且安全 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 第二階段 | 陳等人 | 慢性中風(fēng) | 10 | 混合細(xì)胞類型（同種異體） | 各種各樣的 | 增強(qiáng)各項(xiàng)功能，提高分?jǐn)?shù) | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 一期/二期 | 利維等人 | 慢性中風(fēng) | 36 | MSC（同種異體） | 靜脈 | 確認(rèn)的安全性、輕微的不良事件、巴塞爾指數(shù)評(píng)分的改善 | 安全性和有效性 |
| 2013年 | 鈉 | 喬等人 | 慢性中風(fēng) | 8 | 神經(jīng)干/祖細(xì)胞和 MSC（自體） | 靜脈/通過腦髓池 | 臨床改善，不良反應(yīng)最小 | 安全性和有效性 |
| 2019年 | 第一階段 | 潘等人 | 亞急性和慢性中風(fēng) | 37 | BM-MSC（同種異體） | 鞘內(nèi) | 安全、可行，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，頭痛、發(fā)熱等副作用輕微，白細(xì)胞和腦脊液蛋白濃度升高 | 安全性與可行性 |
| 粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 干預(yù) | ||||||||
| 2006年 | 第一階段 | 舒等人 | 急性中風(fēng) | 10 | 粒細(xì)胞集落刺激因子 | 皮下 | 安全、可行、提高臨床評(píng)分 | 安全性和有效性 |
| 2006年 | IIa期 | 斯普里格等人 | 亞急性缺血性中風(fēng) | 36 | 粒細(xì)胞集落刺激因子 | 皮下 | G-CSF增加CD34+計(jì)數(shù)，組間嚴(yán)重不良事件無差異 | 安全 |
| 2011年 | 第一階段 | 弗洛爾等人 | 慢性中風(fēng) | 41 | 粒細(xì)胞集落刺激因子 | 皮下 | G-CSF組不良事件更頻繁，但通常為輕度或中度 | 安全 |
| 2013年 | 第二階段 | 林格爾斯坦等人 | 急性中風(fēng) | 328 | 粒細(xì)胞集落刺激因子 | 靜脈 | 主要終點(diǎn)失敗、梗塞生長減少的趨勢、無不良事件。 | 安全性和功效趨勢 |
| 2010年 | 第二階段 | 沙比茲等人（軸） | 急性中風(fēng) | 44 | 粒細(xì)胞集落刺激因子 | 靜脈 | 無顯著差異，對(duì)特定患者有潛在影響 | 安全性和功效趨勢 |
| 2016年 | 第二階段 | 水間等人 | 急性中風(fēng) | 49 | 超臨界流體 | 靜脈 | 耐受性良好，臨床結(jié)果或梗塞體積無顯著差異 | 安全無功效 |
| 2014年 | 第二階段 | 戈蒂等人 | 急性中風(fēng) | 47 | 粒細(xì)胞集落刺激因子 | 皮下 | 更好的改善，但沒有統(tǒng)計(jì)顯著性 | 安全性和功效趨勢 |
| 2012年 | IIb期 | 英格蘭等人 | 亞急性中風(fēng) | 60 | 粒細(xì)胞集落刺激因子 | 皮下 | 安全，有減少病變體積的趨勢 | 安全性和功效趨勢 |
| 2011年 | 第二階段 | 阿拉謝耶夫等人（斯泰瑟） | 急性中風(fēng) | 20 | 超臨界流體 | 皮下 | 中風(fēng)后180天，殘疾/依賴程度沒有差異 | 安全但無功效 |
干細(xì)胞治療中風(fēng)的研究顯示有效性和安全性/可行性
急性腦缺血定義為發(fā)病后24小時(shí)至1周內(nèi)，干細(xì)胞治療的療效各不相同。涉及靜脈輸注自體間充質(zhì)干細(xì)胞的試驗(yàn)顯示出運(yùn)動(dòng)功能改善和病變體積減少的趨勢。
有一項(xiàng)開放標(biāo)簽、觀察者盲法試驗(yàn)，涉及85名患有嚴(yán)重大腦中動(dòng)脈梗塞的患者。該研究表明，靜脈間充質(zhì)干細(xì)胞移植在五年內(nèi)是安全的，并表明恢復(fù)可能有所改善，如修改后的Rankin量表評(píng)分所示，改善程度與血清基質(zhì)細(xì)胞衍生因子水平相關(guān)。
在一項(xiàng)I期研究中，25名患者在急性缺血性中風(fēng)后接受了自體骨髓單核細(xì)胞 (BM-MNC) 的靜脈注射。該研究報(bào)告了一些患者功能結(jié)果的改善，通過NIH卒中量表、Barthel指數(shù)和改良Rankin量表進(jìn)行測量。24個(gè)月內(nèi)未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，表明安全性和可行性。
缺血性中風(fēng)后三周開始的慢性期治療目前缺乏有效的解決方案。然而，在干細(xì)胞治療后，相當(dāng)多的患者觀察到行為終點(diǎn)的顯著改善以及神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。
Lee等人的研究調(diào)查了靜脈內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）對(duì)缺血性中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的功效。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)涉及大腦中動(dòng)脈梗塞后90天內(nèi)的54名患者，發(fā)現(xiàn)MSC組Fugl-Meyer評(píng)估評(píng)分的改善比例明顯更高。神經(jīng)影像學(xué)測量表明，基于干細(xì)胞的治療可以保護(hù)皮質(zhì)脊髓束免遭退化，并增強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)重組的積極變化，以促進(jìn)中風(fēng)后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。
此外，一些研究重點(diǎn)關(guān)注慢性中風(fēng)患者的自體干細(xì)胞移植，涉及較小的患者群體。這反映了這種治療方法的探索性和初步性質(zhì)。
Michael L. Levy的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)I/II期研究，評(píng)估36名慢性缺血性中風(fēng)患者的靜脈同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞。這項(xiàng)研究涉及劑量遞增和擴(kuò)大的安全隊(duì)列，證實(shí)了治療的安全性，并報(bào)告了輕微的不良事件。初步療效估計(jì)表明Barthel指數(shù)評(píng)分在12個(gè)月內(nèi)顯著改善，表明對(duì)慢性中風(fēng)患者有潛在益處。
Qiao等人評(píng)估了8名缺血性中風(fēng)患者的神經(jīng)干/祖細(xì)胞和間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞的聯(lián)合移植，結(jié)果顯示超過一半的患者的臨床癥狀得到改善，且副作用最小。
同樣，將同種異體人類神經(jīng)干細(xì)胞系CTX0E03植入腦梗死同側(cè)殼核后，患者殘余上肢運(yùn)動(dòng)能力得到改善Muir 關(guān)于同種異體人類神經(jīng)干細(xì)胞腦內(nèi)植入的研究重點(diǎn)是改善中風(fēng)后的上肢功能，發(fā)現(xiàn)該治療可行且安全，沒有與細(xì)胞相關(guān)的不良事件，盡管結(jié)果因患者而異。
最后，Chen及其同事的研究涉及10名接受不同細(xì)胞類型組合的患者，包括嗅鞘細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞、臍帶間充質(zhì)細(xì)胞和雪旺細(xì)胞。這些細(xì)胞通過多種方法施用，例如顱內(nèi)實(shí)質(zhì)和鞘內(nèi)植入以及靜脈內(nèi)施用。該治療增強(qiáng)了言語、肌肉力量、平衡能力，并提高了巴塞爾指數(shù)和臨床神經(jīng)損傷量表的分?jǐn)?shù)。值得注意的是，報(bào)告的不良事件主要與外科手術(shù)或既往病史有關(guān)，而不是細(xì)胞移植本身。
這些研究共同說明了自體和同種異體干細(xì)胞療法在治療慢性中風(fēng)方面的潛力，證明了安全性和不同程度的療效。它們標(biāo)志著理解不同細(xì)胞類型在中風(fēng)恢復(fù)中的應(yīng)用和影響的重要步驟。
干細(xì)胞治療中風(fēng)的研究表明其安全性/可行性
自體干細(xì)胞移植缺血性中風(fēng)
大量研究共同證實(shí)了自體干細(xì)胞治療缺血性中風(fēng)患者的安全性和可行性。然而，其中一些研究并未顯示出治療的任何功效。
Prasad等人開展了一項(xiàng)II期多中心隨機(jī)試驗(yàn)，評(píng)估了120名亞急性缺血性中風(fēng)患者靜脈輸注自體骨髓單核干細(xì)胞 (BMSC) 的有效性和安全性。研究發(fā)現(xiàn)BMSC組和對(duì)照組在這些結(jié)果上沒有顯著差異。此外，安全性結(jié)果（包括不良事件和18氟脫氧葡萄糖攝取的新區(qū)域）在兩組中相似，表明靜脈輸注BMSC是安全的。
一項(xiàng)規(guī)模較小的1期開放標(biāo)簽非對(duì)照試驗(yàn)涉及7名患有嚴(yán)重神經(jīng)功能缺損的患者，從每位患者的髂骨中提取 BMSC，并使用人血小板裂解物 (PL) 進(jìn)行培養(yǎng)。這些細(xì)胞用超順磁性氧化鐵標(biāo)記，用于磁共振成像（MRI）跟蹤，然后在梗塞區(qū)域周圍進(jìn)行立體定向給藥。在一年的手術(shù)和隨訪期間沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件，這表明實(shí)質(zhì)內(nèi)施用干細(xì)胞治療可能是安全的。
同種異體干細(xì)胞移植缺血性中風(fēng)
在最近探索同種異體干細(xì)胞治療中風(fēng)的研究中，研究了三種值得注意的方法。
日本的2/3期TREASURE隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)評(píng)估了骨髓來源的同種異體多能成體祖細(xì)胞產(chǎn)品 (MultiStem) 的同種異體干細(xì)胞療法治療急性缺血性中風(fēng)的安全性和有效性。
這項(xiàng)多中心、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)招募了2017年11月15日至2022年3月29日期間患有急性缺血性中風(fēng)的206名參與者。參與者被隨機(jī)分配接受靜脈單劑量12億中風(fēng)發(fā)作后18至36小時(shí)內(nèi)使用復(fù)合干細(xì)胞或安慰劑。研究發(fā)現(xiàn)，雖然MultiStem療法是安全的，但與安慰劑相比，它并沒有顯著改善90天的短期結(jié)果。
來自中國的一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床研究涉及37名患有各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病（包括腦缺血性中風(fēng)）的患者，該研究檢驗(yàn)了鞘內(nèi)同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSC）的安全性和可行性?；颊呙扛粢恢芙邮芩拇芜B續(xù)鞘內(nèi)注射骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，并隨訪至少六個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)，不良事件最多的是注射部位輕微疼痛（4.11%），其次是發(fā)燒（3.42%）和輕度頭痛（2.05%），沒有報(bào)告嚴(yán)重不良事件。
這些研究共同強(qiáng)調(diào)了干細(xì)胞療法在從新生兒到老年人的中風(fēng)治療中不斷發(fā)展的前景，重點(diǎn)關(guān)注創(chuàng)新的給藥途徑。這些研究在展示良好的安全性的同時(shí)，為進(jìn)一步研究探索這些方法在改善中風(fēng)患者臨床結(jié)果方面的有效性鋪平了道路。
粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)
在探索粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）治療中風(fēng)的給藥途徑和功效方面，有四項(xiàng)??研究脫穎而出，每項(xiàng)研究的給藥方法和患者階段各不相同。
第一項(xiàng)研究對(duì)49名急性缺血性中風(fēng)患者進(jìn)行靜脈注射。這項(xiàng)研究雖然證實(shí)了G-CSF的安全性，但與安慰劑相比，并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)功能顯著改善或梗塞體積減少。
其余三項(xiàng)研究采用皮下注射G-CSF，但患者人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和中風(fēng)階段有所不同。
第二項(xiàng)研究包括41名慢性中風(fēng)患者。盡管其耐受性合理，但該研究并未證明主要終點(diǎn)（例如手部運(yùn)動(dòng)功能）的療效顯著改善。
STEMTHER試驗(yàn)涉及20名頸動(dòng)脈區(qū)域缺血患者，他們在中風(fēng)發(fā)作后48小時(shí)內(nèi)接受治療。這項(xiàng)研究重點(diǎn)關(guān)注急性缺血性中風(fēng)，同樣發(fā)現(xiàn)中風(fēng)后180天的神經(jīng)損傷或殘疾沒有顯著差異，這表明雖然G-CSF是安全的，但其在急性中風(fēng)治療中的有效性仍不確定。
最后，STEMS試驗(yàn)納入了36名亞急性缺血性中風(fēng)患者。它證明了G-CSF有效動(dòng)員干細(xì)胞的能力及其整體耐受性，但與其他藥物一樣，它沒有報(bào)告顯著的功效改進(jìn)。
總之，盡管這些研究共同強(qiáng)調(diào)了在急性、亞急性和慢性卒中患者中靜脈注射和皮下注射G-CSF的安全性和耐受性，但它們一致強(qiáng)調(diào)了G-CSF在改善這些不同階段的卒中預(yù)后方面缺乏實(shí)質(zhì)性證據(jù)。
未來發(fā)展方向
未來干細(xì)胞治療中風(fēng)的研究應(yīng)優(yōu)先考慮比較研究，以確定最有效的干細(xì)胞類型。應(yīng)重點(diǎn)優(yōu)化卒中后治療的時(shí)機(jī)和給藥方法，并監(jiān)測長期效果，以確保安全性和持續(xù)獲益。加深對(duì)干細(xì)胞促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)機(jī)制的理解至關(guān)重要。開發(fā)針對(duì)個(gè)體患者情況和中風(fēng)類型的個(gè)性化療法，并探索神經(jīng)刺激等神經(jīng)恢復(fù)技術(shù)的聯(lián)合療法也很關(guān)鍵。解決倫理和監(jiān)管問題，特別是有關(guān)胚胎干細(xì)胞的問題，以及對(duì)醫(yī)療保健提供者和公眾進(jìn)行教育，對(duì)于推進(jìn)干細(xì)胞療法作為缺血性和出血性中風(fēng)的綜合治療至關(guān)重要。
結(jié)論
干細(xì)胞治療缺血性和出血性中風(fēng)已顯示出有希望的結(jié)果。自體和同種異體干細(xì)胞移植等方法已顯示出神經(jīng)系統(tǒng)的改善，MSC、HSC和NSC等多種細(xì)胞類型凸顯了該領(lǐng)域的潛力。然而，它在很大程度上仍處于實(shí)驗(yàn)階段，需要對(duì)細(xì)胞類型、時(shí)間和遞送方法進(jìn)行進(jìn)一步研究。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）在一些療法中的整合已顯示出促進(jìn)康復(fù)的潛力。
雖然大多數(shù)研究都一致報(bào)告了安全性并確定了可行性，但功效各不相同。這種變異性強(qiáng)調(diào)需要進(jìn)行全面研究，以優(yōu)化治療方案并充分了解干細(xì)胞的治療潛力，包括G-CSF在中風(fēng)恢復(fù)中的作用。
參考資料：Leonidas D Panos, Panagiotis Bargiotas, Marcel Arnold, Georgios Hadjigeorgiou & Georgios D Panos (2024) Revolutionizing Stroke Recovery: Unveiling the Promise of Stem Cell Therapy, Drug Design, Development and Therapy, 18:, 991-1006, DOI: 10.2147/DDDT.S460998
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