文章亮點

腦癱 (CP) 是指一組影響運動、姿勢和運動功能的非進行性障礙。它發(fā)生在童年早期，并持續(xù)到生命的盡頭。目前，CP的治療涉及多種方式，例如各種手術治療（選擇性背根神經(jīng)切斷術、選擇性周圍神經(jīng)切斷術等）、全身性痙攣的藥物治療、局灶性痙攣的肉毒桿菌A治療、癲癇的抗癲癇藥等。

研究動機：目前的方法只能緩解部分癥狀，因此需要研究新方法。治療腦癱的一種新選擇是間充質干細胞療法。

研究目標：我們的目的是研究間充質干細胞治療腦癱病例的有效性和安全性。

研究方法：我們的樣本包括四名患者，他們在沒有外部支撐的情況下無法站立或行走。所有病例均接受使用臍帶間充質干細胞的同種異體間充質干細胞治療，劑量為1×10⁶/kg，鞘內、靜脈內和肌肉內注射6次。我們使用 Wee 功能獨立測量、粗大運動功能分類系統(tǒng)、手動能力分類量表和改良 Ashworth 量表對治療前后的患者進行監(jiān)測。

研究成果：干預后，雙方的痙攣測量均顯示出顯著改善。運動功能或認知功能沒有顯著變化。治療后 12 個月時，粗大運動功能和手動能力測量值與基線值相比有統(tǒng)計學顯著差異。

研究結論：根據(jù)我們的研究結果，臍帶間充質干細胞療法對痙攣和運動功能的部分改善具有積極作用。

研究觀點：在這項研究中，我們證明通過鞘內、肌內和靜脈途徑應用同種異體間充質干細胞對于腦癱患者是安全有效的。未來應通過對大量參與者進行隨機、雙盲、病例對照研究，以更高水平的證據(jù)來評估該治療方案的有效性。?

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腦癱 (CP) 描述了一組影響運動、平衡、姿勢和運動功能的疾病。這些癥狀在兒童早期就會出現(xiàn)，患者的余生都會受到影響。雖然運動功能障礙構成腦癱癥狀的主體，但患者常?；加衅渌“Y，如癲癇、肌肉骨骼疾病以及認知、感知、交流、感覺和行為障礙。研究報告發(fā)達國家CP的發(fā)病率為0.15%-0.25%。鑒于復雜的病因（圍產(chǎn)期卒中、胎齡、低出生體重、出生并發(fā)癥等）和癥狀變異，CP的范圍很廣。這導致重新搜索者嘗試各種治療方式。

目前治療主要包括物理治療和綜合治療?？祻陀柧殻ㄉ窠?jīng)發(fā)育和反射運動治療），以及針對不同類型腦癱的各種藥物治療（巴氯芬、地西泮等治療全身性痙攣；肉毒桿菌A治療局灶性痙攣；抗癲癇藥治療癲癇）。然而，已知的治療方法最多只能緩解部分癥狀，這促使人們不斷尋找新的治療方式。

干細胞療法 (SCT) 是一種新穎的治療選擇，已在涉及多種疾病的250多項研究中進行了研究。因此，SCT具有巨大的潛力和多功能性，有望改善腦癱癥狀。

間充質干細胞移植（MSCT）的治療效果是根據(jù)其抗炎作用、神經(jīng)再生和神經(jīng)保護作用來評估的。根據(jù)早期研究，MSCT的作用機制涉及干細胞光柵到達中風區(qū)域，分化為功能細胞，并與半影中的細胞相互作用，使受損區(qū)域再生。

最近的研究集中在其他影響上，包括旁分泌相互作用、MI軟骨轉移和細胞外囊泡分泌。旁分泌相互作用通過與間充質干細胞（MSC）相關的多種不同機制發(fā)生，包括它們的細胞保護、促血管生成、抗炎和代謝作用。盡管間充質干細胞（MSC）是一種很有前途的工具并提供了廣泛的可能性，但其功效和安全性仍需要研究。

目的：分析間充質干細胞移植對治療腦癱患者的療效和安全性。?

方法：我們的樣本包括四名腦癱患者，他們在沒有外部支撐的情況下無法站立或行走。所有這些病例均接受了六次同種異體MSCT，使用臍帶源性MSC（UC-MSC）進行鞘內、靜脈內和肌內注射，劑量為1×10⁶/kg。我們使用Wee功能獨立測量 (WeeFIM)、粗大運動功能分類系統(tǒng) (GMFCS) 和手動能力分類量表 (MACS) 儀器對患者治療前和治療后進行監(jiān)測和評估。我們使用改良阿什沃斯量表 (MAS) 來測量痙攣狀態(tài)。表1：總結了這些患者的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

移植前過程：從第3代收集移植前的最終UC-MSC制劑，并以最終濃度1×10⁶in3mL、1×10⁶in20mL和1×10⁶in30mL保存在生理鹽水中。

UC-MSC的轉移和操作程序：在開始治療之前，我們與兒科醫(yī)生、兒科神經(jīng)科醫(yī)生、神經(jīng)外科醫(yī)生、麻醉和復活專家以及物理醫(yī)學和康復專家組成的團隊進行了多學科治療。在植入之前，我們評估了患者是否有使用景氣鎮(zhèn)痛或全身麻醉的禁忌癥。使用22號脊椎針穿過腰椎3/4進行鞘內 (IT) 給藥。對于靜脈內(IV)施用，以1×10⁶個細胞/kg在60分鐘內以250cc等滲緩慢輸注肌肉內(IM)施用，并且患者住院1天。注射后，兩天內限制行動，并警告患者親屬避免與注射部位周圍的水接觸。

康復程序

申請的第三天，我們開始了密集的物理治療和鍛煉計劃?？祻驼n程包括熱身、頸部軀干穩(wěn)定和姿勢控制練習。每周三天在泳池里進行鍛煉；對于四肢嚴重痙攣的患者，進行較長時間的伸展運動。我們還包括提高精細運動技能的練習。 

患者評估：我們使用粗大運動功能分類系統(tǒng)（GMFCS）和手動能力分類系統(tǒng)（MACS）根據(jù)患者的功能水平對患者進行分類。 MACS描述了腦癱兒童在日?；顒又腥绾问褂秒p手。我們使用改良阿什沃斯量表（MAS）來評估痙攣狀態(tài)，并使用Wee功能獨立測量（WeeFIM）量表來評估日?；顒营毩⑿苑矫娴纳钯|量。

患者在術前和術后進行評估（1周、1個月、2個月、4個月和12個月）?；贕MFSC、MAS和WeeFIM評分的神經(jīng)系統(tǒng)和功能評估的術后改善被認為是治療成功。

統(tǒng)計分析：我們使用弗里德曼檢驗來測量干預后WeeFIM、MAS、GMFCS和MACS評分的變化。

結果

案例系列展示

病例1：第一例為一名1歲女性，因出生時缺氧而診斷為CP。治療前，病例1的WeeFIM評分為18分，MAS評分為14分（雙側），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。該患者使用UC-MSCs接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kg IT、IV和IM。治療四個月后，她的WeeFIM認知評分增加了1，MAS評分（兩側）下降了1。此外，她的GMFCS和MACS分數(shù)下降至3。在第二次和第三次應用后，患者沒有表現(xiàn)出任何副作用，除了持續(xù)約12小時的低熱，并在冷敷后消退。

病例2：第二個病例是一名4歲男性，因扁桃體切除術中繼發(fā)出血缺氧而被診斷為CP，大約在我們試驗前一年。治療前，患者的WeeFIM評分為18分，MAS評分為21分（雙側），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。本例有嚴重痙攣。他使用UC-MSC接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kgIT、IV和IM。干預后他的WeeFIM評分沒有變化，但他的MAS評分從術后第一周開始下降，最終達到兩側18。他的GMFCS和MACS分數(shù)下降至3。該患者在整個隨訪期間沒有表現(xiàn)出任何副作用。

病例3：一名9歲男性，出生11個月后因不明原因心臟驟停被診斷為腦癱。治療前，該病例的WeeFIM評分為18分，MAS評分為28分（雙側），GMFCS評分為5分，MACS評分為5分。除了肢體痙攣外，患者還表現(xiàn)出明顯的軀干痙攣并呈伸肌姿勢。他使用UC-MSC接受了六次同種異體MSCT，分別為1×10⁶/kgIT、IV和 IM。干預后他的WeeFIM分數(shù)沒有變化，但他的MAS分數(shù)在四個月時下降了3分（雙方）?；颊叩腉MFCS和MACS評分沒有改善。同樣，該病例在使用3次后沒有出現(xiàn)任何副作用，除了低熱，冷敷后約12小時內退燒。

病例4：最后一個病例是一名9歲男性，被診斷患有CP，因出生時缺氧而發(fā)生。治療前，他的WeeFIM評分為48分，MAS 評分為17分（雙方），GMFCS評分為4分，MACS評分為4分。他使用UC-MSC接受了6次同種異體MSCT，劑量為1×106/kgIT、IV和IM。從第二個月開始，該患者的WeeFIM運動評分顯著增加了32分，MAS評分（兩側）下降了2分。此外，干預后他的GMFCS和MACS分數(shù)下降至兩分。至于副作用，患者在注射后僅感到注射部位暫時疼痛。

Wee功能獨立性測量

圖3A顯示了不同時期WeeFIM運動和認知分測驗的變化。因此，這些分數(shù)在術前和術后的變化沒有統(tǒng)計學意義。

改良Ashworth量表

表2列出了不同時間患者平均MAS評分的變化。

因此，干預后兩側的MAS評分均顯著下降。

粗大運動功能分類系統(tǒng)和手動能力分類系統(tǒng)

圖3B顯示了患者在不同時間的GMFCS和MACS評分。因此，術前和術后測量之間的這些評分存在一些統(tǒng)計學上的顯著變化。為了確定顯著改善的截止時間，我們將術前結果與每個隨訪期單獨進行比較。對于GMFCS，所有病例的術前和術后第一周評分均相同。

雖然GMFCS評分在第一周后有所下降，但與基線測量相比，這些變化并不具有統(tǒng)計學意義。然而，12個月時的GMFCS評分顯著低于基線。換句話說，我們病例的GMFCS評分在干預第一周后繼續(xù)下降，但這種改善僅在12個月時才具有統(tǒng)計學意義。MACS分數(shù)也遵循類似的趨勢。術前和術后第一周的測量結果沒有差異。然后，到第四個月為止，改善不顯著。同樣，12個月時的MACS評分顯著低于基線。因此，我們病例的MACS評分在治療第一周后繼續(xù)下降，但這種變化僅在干預后一年才具有統(tǒng)計學意義。

討論

腦癱是一組影響運動、平衡和姿勢的疾病。 UC-MSCs已被研究用于CP治療，盡管關于其益處的臨床證據(jù)有限或不確定。一項隨機研究調查了CP患者UC-MSC移植的安全性和有效性，并觀察到治療結合康復后粗大運動和功能的改善。還有研究人員強調，腦代謝活動的恢復可能對腦癱患者腦功能的發(fā)育至關重要，治療窗、輸血途徑和劑量是臨床實踐的關鍵參考。我們相信我們的研究結果可以提供類似的參考。

一項試驗重點關注91名因缺氧缺血性腦病、中風或腦室周圍白質軟化而診斷為CP的兒童，接受同種異體臍帶血 (AlloCB) 治療后的運動功能。作者使用粗大運動功能Measure-66和皮博迪運動發(fā)育量表第二版來測量運動功能。因此，AlloCB和UC-MSC治療被證明是安全的。他們觀察到治療后六個月運動功能沒有顯著變化，并且AlloCB與一年后粗大運動功能Measure-66評分的更大增加相關。

我們在治療后長達12個月的不同時間使用GMFSC、MAS和WeeFIM進行神經(jīng)學和功能評估。根據(jù)WeeFIM 評分，我們觀察到痙攣狀態(tài)顯著改善（P=0.046），但運動功能沒有顯著差異（P>0.05）。 GMFSC評分顯示有所改善（P=0.046），但認知功能無顯著變化（P>0.05）。

臍帶間充質干細胞治療腦癱是一種新的、有前途的治療方式。在六次應用后的一年監(jiān)測期間，我們沒有觀察到任何病例出現(xiàn)并發(fā)癥。同樣，之前的研究報告沒有嚴重的副作用。腰痛和體溫輕度升高等癥狀被視為 IT 應用帶來的輕微副作用。

UC-MSC釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子并增加肌肉質量，對認知功能表現(xiàn)出神經(jīng)保護和神經(jīng)再生活性。 UC-MSCs促進Par神經(jīng)元再生金森病和中風動物模型。此外，UC-MSCs已被證明對中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)有積極作用。一些臨床試驗在對照組中應用康復治療來衡量干細胞移植聯(lián)合康復治療的療效。在這些研究中，與僅接受康復治療的患者相比，接受干細胞移植的患者表現(xiàn)出顯著改善。

然而，需要進一步的研究來闡明干細胞移植與康復的結合是否能夠比單獨的干細胞移植產(chǎn)生更好的治療效果。之前的研究還利用MAS來測量肌張力，這是CP的關鍵癥狀之一。因此，研究人員報告UC-MSC移植后出現(xiàn)嚴重改善。只有少數(shù)臨床研究指出精細運動能力有所改善使用胎兒腦源性神經(jīng)祖細胞后，可以進行捏小物體和手眼協(xié)調等活動。

結論

總之，間充質干細胞移植在腦癱患者治療后12個月時改善了痙攣和運動功能。認知能力沒有明顯改善。未來更大樣本的隨機對照試驗可以闡明臍帶間充質干細胞治療的優(yōu)點和局限性。

參考資料：Boyal? O, Kabatas S, Civelek E, Ozdemir O, Bahar-Ozdemir Y, Kaplan N, Savrunlu EC, Kara?z E. 同種異體間充質干細胞可能是腦癱的可行治療方式。 世界 J 臨床病例 2024； 12(9): 1585-1596 [DOI: 10.12998/wjcc.v12.i9.1585 ]

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