腦小血管?。–SVD）是一種最常見的慢性進(jìn)行性腦血管疾病，是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。該疾病是中風(fēng)、血管性認(rèn)知障礙和癡呆的主要原因，約占中風(fēng)的20%，其中包括25%的缺血性中風(fēng)和45%的癡呆。毫無疑問，腦小血管病的高發(fā)病率和不良預(yù)后給社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

目前腦小血管病的治療重點(diǎn)是血管危險(xiǎn)因素的管理。盡管血管危險(xiǎn)因素可能是CSVD的重要原因或加速器，并且應(yīng)始終按照最佳臨床實(shí)踐進(jìn)行治療，但僅控制危險(xiǎn)因素并不能遏制CSVD腦損傷的進(jìn)展。因此，迫切需要制定更安全、更有效的腦小血管病治療策略。

最近，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法由于其旁分泌特性和免疫調(diào)節(jié)作用，已成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新興治療方式。在此，我們討論了間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦小血管病的潛力，旨在使臨床醫(yī)生和研究人員了解該領(lǐng)域的最新進(jìn)展和未來方向。

總結(jié)

• 腦小血管疾病會導(dǎo)致衰老、中風(fēng)和癡呆。
• 目前，尚無治療方法可以延緩腦小血管疾病的進(jìn)展。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞可以保護(hù)神經(jīng)元、腦微血管和白質(zhì)。
• 干細(xì)胞療法可能對腦小血管疾病有良好的治療效果

一、簡介

腦小血管病（CSVD），顧名思義，是一組影響大腦小血管的病理過程，包括動脈、小動脈、小靜脈和毛細(xì)血管。作為一種老齡化大腦的地方性疾病，腦小血管病位列第二位，僅次于阿爾茨海默?。ˋD），導(dǎo)致全球至少45%的癡呆癥和所有急性缺血性中風(fēng)的25%，其中大部分是腔隙性腦梗塞。

腦小血管病具有極其多樣化的特征，包括無癥狀和癥狀腦小血管病（認(rèn)知衰退、血管性癡呆、情緒障礙、步態(tài)問題和行動障礙）。由于直接觀察腦小血管的困難，腦小血管病主要通過神經(jīng)影像學(xué)異常來診斷，如白質(zhì)高信號（WMH）、腦微出血（CMB）、血管周圍間隙擴(kuò)大、微梗死和腦萎縮。灌注不足、內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障 (BBB) 破壞被認(rèn)為是CSVD的重要病理學(xué)，與血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，特別是衰老、高血壓和吸煙（圖1）。

盡管如此，腦小血管病的確切起源尚不清楚，這限制了其治療。腦小血管病的治療主要通過控制血管危險(xiǎn)因素，包括戒煙和藥物干預(yù)。研究表明，抗血小板治療可以使腦小血管病患者顯著受益。然而，腦小血管病與其他血管危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系仍不確定。例如，低膽固醇水平可能會增加CMB風(fēng)險(xiǎn)。此外，患有中年高血壓和舒張壓較低的參與者表現(xiàn)出記憶力受損。此外，血糖管理不適合無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的1型糖尿病患者的CSVD治療。

BBB：血腦屏障；BCSFB：血腦脊液屏障；CSVD：腦小血管??；EC：內(nèi)皮細(xì)胞；WMH：白質(zhì)高信號；SMC：平滑肌細(xì)胞。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是具有多譜系分化和自我更新能力的基質(zhì)細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞療法因其多樣化的潛力、免疫調(diào)節(jié)作用和旁分泌能力，在大約二十年來引起了組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。間充質(zhì)干細(xì)胞在治療各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。本綜述旨在評估間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦小血管病的潛力和潛在機(jī)制。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制

間充質(zhì)干細(xì)胞因其獨(dú)特的生物學(xué)特性而備受關(guān)注。

• 首先，間充質(zhì)干細(xì)胞在特定的體外條件下可以多向發(fā)育為所有三個胚層譜系，例如神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、胰島細(xì)胞。
• 其次，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過細(xì)胞間接觸和可溶性因子的旁分泌信號改變免疫細(xì)胞（如T淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）的命運(yùn)來抑制免疫反應(yīng)。
• 第三，各種生物活性分子，如生長因子、細(xì)胞因子和趨化因子，在多種治療應(yīng)用中對MSC發(fā)揮作用。間充質(zhì)干細(xì)胞還具有抗炎、抗氧化和抗凋亡特性。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞可以促進(jìn)血管生成、神經(jīng)保護(hù)和白質(zhì)保護(hù)，從而可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

此外，研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞在治療腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病（NDD）、自身免疫性脫髓鞘疾病和脊髓損傷（SCI）方面具有巨大的治療潛力。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦小血管病的療效和機(jī)制尚不清楚。間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦小血管病的潛在治療機(jī)制將在下文討論。

間充質(zhì)干細(xì)胞歸巢

由于歸巢，間充質(zhì)干細(xì)胞被捕獲在組織的脈管系統(tǒng)內(nèi)，然后穿過內(nèi)皮細(xì)胞。間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)一組趨化因子受體，促進(jìn)其向外周組織遷移，同時在檢測到炎癥細(xì)胞因子的變化時分泌蛋白酶以促進(jìn)其跨內(nèi)皮遷移。

研究提供的證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出向受損腦組織定向遷移的能力?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子1 (SDF-1)/CXC 趨化因子受體4 (CXCR4) 信號通路指導(dǎo)MSC遷移。沿缺血邊界區(qū)，趨化因子SDF-1顯著過度表達(dá)，從而通過MSC上CXCR4（SDF-1受體）的上調(diào)引導(dǎo)BMSC進(jìn)入受損腦部。

MSC歸巢還受到神經(jīng)生長因子/酪氨酸激酶受體1型的影響，其激活核因子紅細(xì)胞2相關(guān)因子2通路，促進(jìn)缺血性中風(fēng)中MSC的遷移和粘附。此外，當(dāng)ROCK受到腺病毒干擾時，MSC跨內(nèi)皮遷移顯著增加。然而，可以通過抑制MSC中的PI3K來阻斷跨內(nèi)皮遷移。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過靜脈輸注、動脈輸注、腹腔輸注、鞘內(nèi)輸注、腦室內(nèi)輸注、局部腦內(nèi)輸注等方式注射到嚙齒類動物體內(nèi)。然而，有些注射的細(xì)胞不能穿過中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的屏障，因此無法通過注射。機(jī)械地囚禁在周圍器官中。多種物理技術(shù)可用于分解BBB，例如電刺激（調(diào)節(jié)SDF-1α）和超聲靶向微泡 (MB)，并促進(jìn)MSC歸巢至受傷部位。

血管生成

血管生成在腦損傷的內(nèi)源性修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用。多項(xiàng)研究表明，移植的間充質(zhì)干細(xì)胞對血管生成有不同的影響。

內(nèi)皮細(xì)胞（EC）對于血管的形成是必需的。值得注意的是，MSCs可以在體外和體內(nèi)分化成EC 。MSC還可以分泌多種可溶性因子來誘導(dǎo)血管生成，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）-1α、血管生成素-1（Ang-1）、SDF-1等。MSCs分泌的SDF-1通過CXCR4/PI3K/AKT途徑增強(qiáng)內(nèi)皮祖細(xì)胞的遷移來修復(fù)受損的內(nèi)皮細(xì)胞。同時，IL-1β通過MSC參與調(diào)節(jié)HIF-1α和VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)腦卒中大鼠的血管生成。值得注意的是，源自MSC的小細(xì)胞外囊泡 (sEV) 和外泌體 (Exos) 通過調(diào)節(jié)特定 miRNA（包括 miR-132、miR-146a、miR-126 和 miR-202-3p）促進(jìn)血管生成。

MSC還可以通過調(diào)節(jié)腦損傷后EC的細(xì)胞死亡來促進(jìn)血管生成。通過將其功能性線粒體轉(zhuǎn)移到體內(nèi)和體外受損的內(nèi)皮細(xì)胞中，間充質(zhì)干細(xì)胞可以挽救有氧呼吸并保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免于凋亡。

神經(jīng)保護(hù)

間充質(zhì)干細(xì)胞顯著影響神經(jīng)元再生。間充質(zhì)干細(xì)胞在體外特定條件下可以分化為神經(jīng)元。然而，體內(nèi)試驗(yàn)表明移植的間充質(zhì)干細(xì)胞可能不會分化為神經(jīng)元。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)神經(jīng)祖細(xì)胞（NPC）的命運(yùn)。MSC產(chǎn)生的趨化因子SDF-1和多唾液酸化酶促進(jìn)腦缺血大鼠內(nèi)源性NPC遷移。MSCs-sEVs可以傳遞miR-21-5p和miR-486-5p，通過抑制海馬神經(jīng)干細(xì)胞中的EphA4、CDKN2C和FoxO1來促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。

MSCs的分泌蛋白組含有多種促進(jìn)宿主神經(jīng)元存活和再生的營養(yǎng)因子，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）、肝細(xì)胞生長因子、VEGF等。VEGF 和GDNF水平的提高顯著增加心室下和皮質(zhì)細(xì)胞的增殖，尤其是星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖。

間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過防止細(xì)胞凋亡來保護(hù)神經(jīng)元。

免疫調(diào)節(jié)和抗炎

間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)特性，可以旁分泌方式調(diào)節(jié)參與組織修復(fù)和再生的所有免疫細(xì)胞的表型和功能。間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過降低樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞功能、抑制淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖、滅活效應(yīng)T細(xì)胞以及通過CD200-CD200R1信號通路部分滅活小膠質(zhì)細(xì)胞來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞通過靶向小膠質(zhì)細(xì)胞（中樞神經(jīng)系統(tǒng)的先天免疫細(xì)胞）來調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥。小膠質(zhì)細(xì)胞激活后可極化為促炎M1型和抗炎M2型。MSC可以通過抑制促炎細(xì)胞因子和從M2到M1表型的轉(zhuǎn)變，減少亞急性梗塞周圍區(qū)域的BBB破壞和細(xì)胞凋亡 。通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞極化，MSCs-Exos抑制NLRP3介導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞焦亡，改善大腦中的I/R損傷。

MSC可以通過旁分泌各種miRNA（例如miR-202–3p、miR-146a-5p 和 miR-542–3p）來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。MiR-146a-5p通過抑制IRAK1/TRAF6信號通路來減少缺血性中風(fēng)后小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。

Aβ清除和tau過度磷酸化減少

AD的發(fā)病機(jī)制與多種因素有關(guān)，包括β淀粉樣蛋白（Aβ）穩(wěn)態(tài)失調(diào)，這是一個早期啟動因素。Aβ寡聚物會引起一系列事件，導(dǎo)致炎癥和廣泛的神經(jīng)元和突觸功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞通過清除Aβ、抑制氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、改善神經(jīng)突生長和突觸損失等來促進(jìn)AD大鼠神經(jīng)認(rèn)知功能的恢復(fù)。MSC不僅能抑制AD小鼠的Aβ斑塊和炎癥，還能激活A(yù)D小鼠的Aβ降解酶，從而增強(qiáng)Aβ沉積的清除。

Tau蛋白過度磷酸化是AD的第二個病理標(biāo)志，構(gòu)成神經(jīng)原纖維纏結(jié)。間充質(zhì)干細(xì)胞的腦內(nèi)移植通過滅活 GSK-3β顯著降低了Ser202/Thr205和Ser396位點(diǎn)的tau過度磷酸化。腦室內(nèi)注射 MSC 可以通過半乳糖凝集素3分泌抑制tau在 Thr181、Thr231、Ser396和Ser404位點(diǎn)的異常聚集。

除了針對AD的經(jīng)典特征外，MSC還可以靶向星形膠質(zhì)細(xì)胞，以減輕AD中的Aβ降解、神經(jīng)炎癥和突觸功能障礙。

白質(zhì)保護(hù)

髓鞘再生是MSC治療多發(fā)性硬化癥 (MS) 的關(guān)鍵機(jī)制之一，多發(fā)性硬化癥是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病。少突膠質(zhì)細(xì)胞是髓鞘的組成部分，為軸突提供支持和保護(hù)。MSC已被證明可以通過減少少突膠質(zhì)細(xì)胞中的DNA損傷并增加脊髓中的髓鞘形成來減輕患有實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎的小鼠的運(yùn)動障礙。

抗氧化劑

間充質(zhì)干細(xì)胞還通過抵抗氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。MSC移植恢復(fù)氧化/抗氧化失衡，從而抑制氧化應(yīng)激。然而，SRC3缺陷的MSCs的抗氧化應(yīng)激作用顯著降低，表明SRC3可以控制氧化應(yīng)激的程度。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以增加中風(fēng)患者參與谷胱甘肽合成的關(guān)鍵酶的表達(dá)，從而增強(qiáng)抗氧化作用。MSC還可以通過調(diào)節(jié)UBIAD1來減少線粒體損傷并恢復(fù)氧化劑和抗氧化劑之間的平衡。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦小血管病的可能機(jī)制

慢性腦灌注不足被認(rèn)為是腦小血管疾?。–SVD）的關(guān)鍵機(jī)制，可能觸發(fā)與缺氧、炎癥和血腦屏障破壞相關(guān)的關(guān)鍵通路。這些過程最終會導(dǎo)致神經(jīng)血管單元（NVU）的結(jié)構(gòu)損傷和功能障礙。NVU代表包含血管細(xì)胞、外周細(xì)胞外基質(zhì)、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)實(shí)體。這一基本實(shí)體通過協(xié)調(diào)大腦內(nèi)血液供應(yīng)的調(diào)節(jié)和保護(hù)間質(zhì)環(huán)境，在維持大腦穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。NVU的紊亂在CSVD的病理生理學(xué)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，因?yàn)樗茐牧水惓ＤX物質(zhì)的清除并阻礙了腦血流 (CBF) 的調(diào)節(jié)。此外，CBF減少與WMH相關(guān)，這是CSVD的關(guān)鍵特征之一。

除了腦灌注不足之外，血壓升高是腦小血管病的重要危險(xiǎn)因素，也會對神經(jīng)血管單位產(chǎn)生有害影響。腦血管疾?。–SVD）動物模型可以通過閉塞顱內(nèi)供血血管誘導(dǎo)腦灌注不足，或通過選育、基因突變或手術(shù)干預(yù)誘導(dǎo)高血壓來創(chuàng)建。

越來越多的證據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞可能通過保護(hù)NVU在腦小血管病中發(fā)揮治療作用。在2支血管閉塞（2-VO）大鼠中，MSC治療可以通過減少小膠質(zhì)細(xì)胞中MMP-2的表達(dá)來抑制白質(zhì)病變形成，并通過上調(diào)海馬GABA能系統(tǒng)來減輕認(rèn)知障礙。MMP-2由激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放，導(dǎo)致BBB破壞和隨后的白質(zhì)病變。研究發(fā)現(xiàn)TSA和MSC聯(lián)合使用可通過抑制海馬神經(jīng)元凋亡、減少tau磷酸化和增強(qiáng)中樞膽堿能系統(tǒng)活性來改善4-VO大鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能。Tau磷酸化可能有助于AD患者的局部WMH（腦小血管病的標(biāo)志物）。

上述研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞具有治療腦小血管病的潛力，如動物模型實(shí)驗(yàn)所證明的那樣（圖2）。

MSC治療可以調(diào)節(jié)神經(jīng)血管單元的不同細(xì)胞成分，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)并減少異常產(chǎn)生。

結(jié)論與展望

目前尚無有效延緩腦小血管病進(jìn)展的治療方案。多項(xiàng)研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞療法是一種有前途的治療腦小血管病的方法。間充質(zhì)干細(xì)胞移植的治療優(yōu)勢在于其特殊的生物學(xué)功能，包括分化為多種譜系并分泌多種生物活性因子來誘導(dǎo)受損組織的修復(fù)。盡管如此，還需要更多的動物研究來確定間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦小血管病的確切潛在機(jī)制。

此外，還需要臨床研究來證實(shí)MSC的治療效果。此外，MSC可以從多種來源獲得，因此應(yīng)確定適合CSVD研究的MSC細(xì)胞類型。

參考資料：Chen DH, Huang JR, Su SL, Chen Q, Wu BY. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells for cerebral small vessel disease. Regen Ther. 2024 Feb 22;25:377-386. doi: 10.1016/j.reth.2023.11.002. PMID: 38414558; PMCID: PMC10899004.

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