近日，國際期刊雜志《Stem Cell Research & Therapy》發(fā)表一篇脂肪干細胞在糖尿病及其并發(fā)癥治療中的進展及應(yīng)用的文獻綜述，研究表明脂肪干細胞可能成為治療糖尿病的新方法。脂肪間充質(zhì)干細胞治療有可能改善動物和人類的高血糖水平并減輕相關(guān)并發(fā)癥的癥狀。

糖尿?。―M）是一種嚴重的慢性代謝性疾病，可導(dǎo)致許多嚴重的并發(fā)癥，如心血管疾病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和腎臟疾病。一旦確診患有糖尿病，患者需要服用口服降糖藥物或使用胰島素來控制血糖，減緩病情的進展。這對患者的日常生活產(chǎn)生重大影響，需要持續(xù)監(jiān)測藥物的副作用。它還給個人、家庭乃至整個社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔(dān)。

脂肪干細胞（ADSC）最近已成為糖尿病及其并發(fā)癥的新興治療方式。脂肪干細胞可以通過多種途徑提高胰島素敏感性，增強胰島素分泌，從而緩解糖尿病及其并發(fā)癥。此外，脂肪干細胞還可以促進組織再生、抑制炎癥反應(yīng)、減少組織損傷和細胞凋亡。

間充質(zhì)干細胞治療糖尿病及其并發(fā)癥的潛在機制眾多，其廣泛的再生和分化能力，以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)和代謝功能的作用，使其成為治療糖尿病的有力工具。盡管這項技術(shù)仍處于早期階段，但許多研究已經(jīng)證明了其安全性和有效性，為糖尿病或其并發(fā)癥患者提供了新的治療選擇。盡管從目前的研究來看，脂肪干細胞在治療糖尿病的動物實驗和臨床試驗中已經(jīng)取得了一定的成果，但仍需要進一步的臨床試驗才能應(yīng)用于臨床。

脂肪間充質(zhì)干細胞在1型糖尿病中的應(yīng)用

在T1DM中，由于自身免疫反應(yīng)，輔助性T細胞1（Th1）攻擊胰腺β細胞，導(dǎo)致胰島素生成細胞（IPC）的損失。巨噬細胞、樹突狀細胞、自然殺傷細胞和淋巴細胞的存在也會加速T1DM的進展。CD4⁺T細胞和炎癥因子，包括干擾素-γ（IFN-γ）、白細胞介素-2（IL-2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），在β細胞損傷過程中發(fā)揮重要作用。由于胰腺β細胞是體內(nèi)胰島素的唯一產(chǎn)生者，它們的死亡導(dǎo)致胰島素分泌完全消失，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)展。

目前的干預(yù)措施無法預(yù)防血管變性、腎衰竭和失明等長期并發(fā)癥。已應(yīng)用于臨床的替代β細胞的方法主要包括全胰腺和胰島細胞移植。但這些方法的發(fā)展仍存在諸多障礙，如缺乏合適的胰島供體、移植后需要終生免疫抑制治療、糖尿病患者移植器官和細胞衰竭等，這些都限制了其發(fā)展這項技術(shù)的研究。

近年來，脂肪干細胞因其自我更新、分化為其他細胞譜系以及調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的能力而逐漸受到研究人員的關(guān)注。希望能夠利用脂肪干細胞的特性來達到治愈1型糖尿病的目標。

動物模型和人體臨床試驗

在脂肪干細胞應(yīng)用于動物模型中，未分化的脂肪干細胞或脂肪干細胞分化的IPCs可以通過靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)或腎囊注射進行移植，如表1所示。研究表明，通過尾靜脈給予大量脂肪干細胞，小鼠24小時內(nèi)死亡率接近85%。減少噴射量可以避免類似的情況發(fā)生。一些研究使用腹膜內(nèi)或腎囊注射來試圖避免這個問題。

目前，利用脂肪間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病患者仍處于初步研究階段。該方向相關(guān)研究不多，且給藥途徑存在差異。

目前，已使用的給藥途徑包括將脂肪干細胞分化為IPC，然后將其注射到門靜脈、胸腺或皮下組織中?；蛘?，可以誘導(dǎo)脂肪干細胞成為分泌胰島素的脂肪干細胞，并與未分級培養(yǎng)的骨髓細胞共同移植到糖尿病患者的門靜脈中。它通過門靜脈輸注給藥，因為它可以讓細胞停留在肝臟微循環(huán)中，而肝臟作為一個耐受器官，不會排斥細胞植入。然而，對于具體的給藥方法能夠達到更好的治療效果，目前尚未達成共識。

此外，關(guān)于脂肪干細胞移植的數(shù)量，目前的研究也存在差異。一些研究使用10⁶個細胞的水平，而另一些研究使用10⁸個細胞的水平，如表2所示。然而，在最大限度地降低脂肪干細胞潛在風(fēng)險的同時達到治療效果所需的具體細胞數(shù)量仍需要進一步研究。

模型	來源	細胞類型	管理/劑量（細胞數(shù)）/間隔	檢測結(jié)果	改進
STZ誘導(dǎo)的大鼠	人類脂肪干細胞	納米	1. 靜脈注射2. 2 × 10 6 udADSC3.一次	1. 葡萄糖↓ 2. 胰島素↑	1. ADSC改善STZ誘導(dǎo)的非肥胖小鼠的糖耐量受損、胰腺形態(tài)和細胞數(shù)量 2.與人ADSC共培養(yǎng)后胰島存活率提高3.人ADSC分泌充足的VEGF和TIMP-1 4. ADSC通過聯(lián)合局部旁分泌分泌減少細胞死亡
STZ誘導(dǎo)的大鼠	大鼠脂肪干細胞	CD54 +、 CD90 +、 MHC +、 CD45 –、MHC II 類-	1.左腎被膜2. 胰島（100毫克/公斤）3.一次	1. 葡萄糖↓ 2. 胰島素↑ 3. C肽↑	1. 胰島細胞與間充質(zhì)干細胞共培養(yǎng)，分化效率更高 2. 胰島細胞和間充質(zhì)干細胞聯(lián)合移植比單純胰島移植恢復(fù)更好 3. 胰島細胞和間充質(zhì)干細胞聯(lián)合移植增加了胰島素產(chǎn)生細胞的數(shù)量
STZ 誘導(dǎo)的 Sprague-Dawley大鼠	大鼠脂肪干細胞	CD29 +、CD90 +、CD34 – , CD31 – ,CD45 – , CD13 –	1. 靜脈注射2. 1 × 10 7 udADSC3. 連續(xù)天數(shù)	1. 葡萄糖↓ 2. 胰島素↑ 3. 膽固醇↓4.甘油三酯↓ 5.尿素氮↓ 6.肌酐↓	1.自體ADSC減輕STZ引起的腎臟損傷 2. ADSC移植減輕STZ誘導(dǎo)的T1DM模型動物氧化應(yīng)激 3. ADSC移植降低糖尿病腎臟中TNF-α、IL-1和IL-6的水平 4. ADSC移植抑制STZ誘導(dǎo)的MAPK信號通路的激活
STZ 誘導(dǎo)的 Balb/c 小鼠	4 至 6 周 Sprague-Dawley 大鼠的大鼠 ADSC	CD29 +、CD90 +、CD34-、CD31-	1. 靜脈注射2. 1 × 10 6 udADSC3.一次	1. 葡萄糖↓2. 胰島素↑	1. ADSC降低STZ誘導(dǎo)的空腹血糖水平 2. ADSC減輕STZ引起的胰腺損傷 3. ADSC增加STZ誘導(dǎo)受損胰島的胰島素分泌

模型	來源	細胞類型	管理/劑量（細胞數(shù)）/間隔	檢測結(jié)果	改進	觀察到的并發(fā)癥/不良反應(yīng)
T1DM 患者 [ 62 ]	人 ADSC 和造血細胞	CD90 +、CD73 +、CD45-	1. 門靜脈注射2. 1.75 × 10 8 IPC3.一次	1. 葡萄糖↓2. C肽↑3. 糖化血紅蛋白↓4.谷氨酸脫羧酶↓	1、治療組患者平均糖化血紅蛋白水平由10.99%下降至6.72%2、治療組患者谷氨酸脫羧酶平均水平由331.10 IU/ml下降至123 IU/ml	沒有觀察到不良影響
T1DM 患者 [ 15 ]	人類脂肪干細胞	CD90 +、CD73 +、CD45 –	1. 門靜脈注射2. 2.025 × 10 6分泌胰島素的 ADSC3.一次，第0天	1. 葡萄糖↓2. C肽↑3. 糖化血紅蛋白↓4.外源性胰島素需求量↓	治療組患者的外源胰島素需求下降至0.63U/kg/天，平均糖化血紅蛋白水平下降至7.39%。血清中C肽水平增加至0.37ng/ml	沒有與干細胞輸注或誘導(dǎo)治療相關(guān)的不良/不良副作用
T1DM 患者 [ 63 ]	人類脂肪干細胞	CD90 +、CD73 +、CD45-	1. 門靜脈注射2. 1.41 × 10 6分泌胰島素的 ADSC3.一次，第0天	1. 葡萄糖↓2. C肽↑3. 糖化血紅蛋白↓	在2.9個月的隨訪期間，治療組患者的胰島素需求量減少了30%–50%，血清C肽水平增加了 4–26 倍	沒有與干細胞輸注或誘導(dǎo)治療相關(guān)的不良副作用

脂肪間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的作用機制

ADSC與IPC的分化

根據(jù)目前的研究，利用脂肪間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的機制之一是將分化的IPC或ADSC移植到動物或人體內(nèi)，并利用其分泌胰島素的能力。蒂姆珀等人進行了第一個將人ADSC分化為IPC的實驗。另一項研究中使用胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 誘導(dǎo)人ADSC分化為IPC。IPCs以葡萄糖濃度依賴性方式釋放胰島素和C肽。另外，將分化的IPC或未分化的ADSC注射到糖尿病動物體內(nèi)導(dǎo)致糖尿病動物血清中胰島素水平升高并恢復(fù)到正常血糖水平，如表1所示。

恢復(fù)體內(nèi)殘留胰島的功能

ADSC不僅可以作為IPC的來源，還可以支持糖尿病患者殘余胰島的功能。在這些實驗中，觀察到注射ADSC或由ADSC分化的IPC后，殘余胰腺的功能得以恢復(fù)。這些移植的ADSCs釋放多種細胞因子，包括干擾素誘導(dǎo)蛋白10、嗜酸性粒細胞趨化因子（eotaxin）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和金屬蛋白酶組織抑制劑1（TIMP-1），所有這些細胞因子都可以阻止ADSC細胞凋亡β細胞并促進β細胞增殖。

此外，脂肪間充質(zhì)干細胞移植可有效改善非肥胖糖尿病小鼠的糖尿病自身免疫機制，通過降低Th1免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)Tregs增殖來改善早發(fā)性自身免疫性糖尿病的高血糖水平。與未治療的糖尿病組相比，IPCs移植組的胰腺再生能力增強，胰島細胞數(shù)量、胰島面積和密度以及C肽免疫反應(yīng)面積顯著增加。IPCs移植組胰島中膠原纖維面積的百分比也下降。

在體內(nèi)或體外維持胰島移植物的功能

ADSC還可用于體外胰島移植物的預(yù)處理，以增強移植胰島的活力。現(xiàn)有研究表明，與單獨培養(yǎng)的胰島相比，體外共培養(yǎng)ADSC與同基因胰島可顯著提高胰島素釋放水平。這些預(yù)培養(yǎng)的胰島移植物在移植過程中具有較高的成功率，并顯著改善糖尿病小鼠的高血糖狀況。ADSC中嗜酸細胞趨化因子、VEGF、TIPP-1、細胞外基質(zhì) (ECM) 成分、膜聯(lián)蛋白A1和成纖維細胞生長因子2的表達似乎因旁分泌而上調(diào)胰島和ADSC之間的通訊。

脂肪間充質(zhì)干細胞在2型糖尿病中的應(yīng)用

T2DM的特點是胰島素反應(yīng)組織中的胰島素抵抗和胰腺β細胞的胰島素分泌受損。這種類型的糖尿病占所有糖尿病病例的85-95%。此外，過度營養(yǎng)會導(dǎo)致脂肪組織炎癥，影響多個組織并惡化胰島素敏感性和β細胞功能。

目前，脂肪間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的臨床試驗較少。大多數(shù)應(yīng)用仍在動物實驗中進行測試，這表明通過小鼠尾靜脈、腹膜和腎囊注射ADSC可以通過恢復(fù)胰腺β細胞、減少炎癥和增加胰島素敏感性來改善高血糖。其中一些機制的探索為ADSCs的臨床應(yīng)用提供了新的方向。詳細信息請參見表3。

模型	來源	細胞類型	管理/劑量（細胞數(shù)）/間隔	檢測結(jié)果	改進
STZ誘導(dǎo)的小鼠	小鼠附睪ADSC	CD105 +、CD29 +、CD45-、CD34-	1.尾靜脈注射2.5× 105udADSC3.一次	1. 胰島素↑ 2. C肽↑	1. 細胞輸注兩周后，與 T2DM 組相比，接受 ADSC 的 T2DM 小鼠在 IPGTT 期間清除血糖的速度更快 2.胰島素敏感性增加 3. ADSC輸注可改善T2DM小鼠受損的胰島并恢復(fù)β細胞4. ADSC的輸注減少了HFD喂養(yǎng)引起的脂肪細胞的大小
STZ 誘導(dǎo)的 Sprague-Dawley 大鼠	大鼠腹股溝脂肪干細胞	CD44+、CD105+、CD90+、CD73+、CD34-??、CD45-	1.尾靜脈注射2. 2 × 10 6 udADSC3.一次	1. 葡萄糖↓ 2. C肽↑ 3. 糖化血紅蛋白↓ 4. 重量↓ 5. 胰島素↑	1、ADSC輸注組caspase-3活性顯著低于糖尿病對照組，但仍高于正常對照組 2、ADSC輸注組vWF水平高于糖尿病對照組和正常對照組，說明ADSCs具有促進血管重建的作用 3. ADSC輸注改善糖尿病大鼠的胰島素敏感性
STZ誘導(dǎo)的小鼠	小鼠脂肪干細胞	CD90+、CD73+、CD105+、CD71+	1. 腹腔注射2. 1000–1200 第 10 天ICA3.一次	1. 葡萄糖↓ 2. C肽↑ 3. 胰島素↑	移植4周后，取自小鼠的ICA仍然能夠分泌C肽和胰島素，并降低小鼠的血糖水平
STZ誘導(dǎo)的 Sprague-Dawley大鼠	大鼠ADSC	納米	1.尾靜脈注射2. 3 × 10 6 udADSC3.一次	1. 葡萄糖↓	1.注射ADSCs后兩天，與對照組相比，血糖水平明顯下降 2.注射ADSCs后3~24h，血糖水平較對照組緩慢下降，PI3K/p-AKT表達下降 3.注射ADSC可能通過增加AMPK磷酸化調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝相關(guān)酶的表達

脂肪間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的作用機制

改善胰島素抵抗

研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)ADSC移植可以恢復(fù)骨骼肌、肝臟和脂肪組織細胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4和胰島素受體的數(shù)量，并增加高脂飲食/STZ中胰島素受體底物1的磷酸化。誘導(dǎo)T2DM大鼠模型。因此，這緩解了高血糖和胰島素抵抗的狀態(tài)。胰島素抵抗可能與肥胖相關(guān)的全身慢性炎癥有關(guān)，其中炎癥因子可阻礙胰島素信號通路中胰島素受體底物和PI3K的磷酸化，導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻和胰島素抵抗。

研究表明，注射ADSC后，T2DM大鼠體內(nèi)的TNF-α、IL-6和IL-1β明顯減少。注射ADSCs通過抑制促炎基因的表達來減輕肝臟重量和脂肪變性，并通過增加胰島素受體底物的表達來降低胰島素抵抗水平，表明注射ADSCs對肝臟脂肪變性有有利的作用。

促進胰島素產(chǎn)生

除胰島素抵抗外，胰腺β細胞功能障礙在T2DM的發(fā)生發(fā)展中也起著至關(guān)重要的作用。動物實驗表明，不同來源的ADSCs在體外轉(zhuǎn)化為IPCs并移植到小鼠體內(nèi)后，與注射未分化ADSCs和空白組相比，可以有效降低血糖水平。ADSCs可以促進剩余胰島功能的恢復(fù)并增加胰島β細胞的數(shù)量。它們通過降低caspase-3活性來修復(fù)胰島細胞，并通過分泌VEGF、胰島素樣生長因子1、肝細胞生長因子（HGF）和vWF等血管生成因子來促進胰島血管化，從而有助于胰島β的再生細胞。

調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖代謝

輸注ADSCs后24小時內(nèi)，T2DM大鼠模型的高血糖狀態(tài)可以迅速緩解。這種快速作用不能用改善β細胞功能和胰島素抵抗來完全解釋。肝臟通過調(diào)節(jié)糖原代謝和糖異生來維持正常的血糖水平。ADSC輸注后24小時，T2DM大鼠模型的肝酶水平與葡萄糖代謝相關(guān)，這表明ADSC對葡萄糖穩(wěn)態(tài)具有快速影響。然而，只有這一項研究報道了類似的現(xiàn)象，具體機制尚未明確闡明。

但值得注意的是，脂肪間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的臨床應(yīng)用仍處于早期階段，需要進一步研究以充分了解其安全性和有效性。許多技術(shù)和監(jiān)管問題仍需要解決。盡管存在這些挑戰(zhàn)，脂肪間充質(zhì)干細胞治療2型糖尿病的潛在益處是顯著的，它們的使用代表了再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域未來研究和開發(fā)的一個有前途的方向。

脂肪間充質(zhì)干細胞在治療糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用

干細胞治療糖尿病傷口

糖尿病傷口是糖尿病的慢性并發(fā)癥，嚴重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量。糖尿病足潰瘍是糖尿病傷口最嚴重的形式，臨床表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變和下肢缺血，導(dǎo)致感覺障礙、肌肉萎縮、靜息痛和壞死。此外，如果糖尿病傷口處理不當(dāng)，可能會導(dǎo)致截肢甚至死亡。周圍神經(jīng)病變可降低糖尿病傷口的皮膚彈性和分泌功能，使糖尿病患者更容易在皮膚上形成傷口。在細胞水平上，DM損害巨噬細胞功能并阻止角質(zhì)形成細胞和成纖維細胞在上皮愈合中發(fā)揮作用。此外，高血糖引起外周血管內(nèi)皮損傷，進一步減少皮膚灌注，促進皮膚潰瘍的形成。

目前，脂肪間充質(zhì)干細胞在糖尿病創(chuàng)面治療中的應(yīng)用已經(jīng)開展了大量的動物和臨床人體實驗，如表4和表5所示。

楷模	來源	管理/劑量（細胞數(shù)）/間隔	檢測結(jié)果	改進
STZ誘導(dǎo)的大鼠	人類脂肪干細胞	1. 傷口周圍注射2. 3 × 10 6 ADSC3. 術(shù)后24小時	1、大體形態(tài)2. 組織學(xué)3.組織VEGF	1. 25天后，ADSC治療組大鼠的恢復(fù)率高于非糖尿病組（非治療組糖尿病大鼠直到觀察結(jié)束并非全部存活） 2. ADSC移植后25天，干細胞仍可識別并分散在肌肉組織中，無結(jié)構(gòu)分化 3. ADSC移植后3天，血清VEGF水平顯著高于非糖尿病組和糖尿病未治療組
氯胺酮和甲苯噻嗪誘導(dǎo)的大鼠	人類脂肪干細胞	1.膠原蛋白凝膠直接覆蓋傷口2.納米3. 手術(shù)后立即	1.傷口大小2. 傷口的組織學(xué)	1.治療10天后，ADSC組傷口尺寸明顯小于未治療組 2.創(chuàng)面組織學(xué)形態(tài)顯示，ADSC治療組疤痕真皮較未治療組增厚
STZ誘導(dǎo)的大鼠	大鼠脂肪干細胞	1. 傷口周圍注射2. 1 × 10 6大鼠 ADSC3. 手術(shù)后立即	1. 傷口閉合區(qū)域2. 傷口的組織學(xué)3. 血管密度4. 免疫熒光分析	1. ADSC治療組傷口完全閉合時間顯著縮短2.組織學(xué)觀察顯示ADSC組的組織再生能力顯著高于對照組3. 免疫熒光顯示ADSCs融入再生表皮結(jié)構(gòu)并增強傷口上皮化4. ADSC治療顯著增加了創(chuàng)面新生血管的形成，血管密度較對照組顯著增加
STZ 誘導(dǎo)的大鼠	大鼠SVF細胞	1. 將配制好的培養(yǎng)基直接涂抹在傷口上2. 5 × 10 5大鼠SVF細胞3. 手術(shù)后立即	1. 細胞因子水平2. 細胞數(shù)量3.肉芽組織區(qū)3. 血管密度	1. 與未處理的肉芽組織相比，SVF處理的大鼠的肉芽組織表現(xiàn)出延伸的相對增加2. SVF處理后的大鼠血管密度較未處理的血管密度顯著增加

患者類型	患者編號	治療類型	臨床檢測	結(jié)果	觀察到的并發(fā)癥/不良反應(yīng)
1.下肢缺血性潰瘍≥3cm2不愈 2.潰瘍持續(xù)時間超過 3個月 3.截肢風(fēng)險高 4.下肢	59	30×106自體SVF細胞傷口周圍注射	1.潰瘍大小 2. 閉館時間 3. 血流速度 4. 動脈壁彈性	1. 6個月時，51名受試者糖尿病足潰瘍閉合率為100%，8名受試者≥75%。12個月時，50名受試者的DFU 100%治愈，4名受試者的DFU治愈率≥85% 2.治療初顯反應(yīng)時間為第2周至第20周，平均6.8周。潰瘍創(chuàng)面愈合時間為第4周至第32周，平均愈合時間為21.6周 3. 在33條測量的血管中，32條（97%）顯示收縮期峰值速度顯著增加，其中11.4%顯示脛骨前肌邊緣的變化，31.1%顯示更遠端足背動脈的變化， 47.8% 的人表現(xiàn)出脛骨后肌的更顯著變化 4. 測量的33條血管中，全部33條（100%）顯示出血管彈性明顯變化，其中脛骨前動脈（92.9%），	觀察到的不良反應(yīng)與治療無關(guān)
1. T1DM 和 T2DM 患者2. TcPO2<40毫米汞柱 3.截肢風(fēng)險高 4.下肢	9	3.6 ± 0.2 × 10 7 個自體 SVF 細胞傷口周圍注射	1. TcPO2值的變化2.皮膚微血管血流量水平	1.注射SVF細胞前，TcPO2平均值為31.3±7.4mmHg。注射后12周，TcPO2值增加至46.4±8.2mmHg，與第4周和第8周的基線相比有顯著改善 2.注射SVF細胞前，測量的平均皮膚微血管血流量水平為34.0±21.1PU。12周時的血流量水平為76.1±32.5PU	未發(fā)生與SVF細胞相關(guān)的不良事件注射
1.全層神經(jīng)潰瘍 2.病程>3周 3.下肢	10	基于SVF的全層真皮細胞移植	1.傷口面積變化率2.真皮和表皮的厚度和密度	1、干預(yù)組與對照組宏觀上無顯著差異，但干預(yù)組創(chuàng)面面積變化率優(yōu)于對照組 2、皮膚掃描儀測量的皮下血管層厚度和密度，干預(yù)組明顯高于對照組	治療沒有任何副作用
1. T1DM 和T2DM患者 2.傷口面積1-25cm?2，傷口深度瓦格納I級和II級 3.下肢	59	人 ADSC 水凝膠	1. 傷口完全愈合的百分比 2.傷口愈合所需的平均時間	1. 第8周，治療組73%和對照組47%實現(xiàn)完全愈合。到第12周時，治療組的完全治愈率為82%，而對照組的完全治愈率為53% 2. 傷口完全閉合的中位Kaplan-Meier時間為治療組28.5 天，對照組63.0天	沒有與同種異體 ADSC 治療相關(guān)的嚴重不良事件
1.T2DM患者 2.傷口面積10-20cm?2 3. 病程>4周 4. Wagner1級和2級病變和傷口深度 5.下肢	20	6×106人 ADSC注射	1.傷口愈合率 2. 平均傷口愈合時間	1.治療組平均愈合時間為31.0±10.7天，對照組平均愈合時間為54.8±15.0天2. 20個病灶中，17個已完全愈合，其中治療組9個，對照組8個	平均隨訪 43.4 ± 8.7 個月后，ADSC 組沒有出現(xiàn)不良事件或并發(fā)癥
1.糖尿病T1DM/TT2DM患者 2.篩查時有潰瘍病史超過4周。 3. 傷口尺寸在1至 25cm2之間 4.瓦格納I/II級傷口深度 5.下肢	59	1×106同種異體 ADSC/片	1.傷口愈合率 2.傷口愈合時間	1. 59例糖尿病足潰瘍患者隨機分為ADSCs治療組和聚氨酯膜對照組。第8周時，ADSC治療組的傷口完全閉合率為73%，而對照組為47%。第12周時，ADSC治療組的傷口完全閉合率為82%，而對照組為53%。ADSC治療組和對照組的傷口閉合中位時間分別為28.5天和63.0天2.治療組第1周傷口尺寸縮小率為49.6±25.7%，對照組為23.0±32.2%（P=0.007）。在12個研究周中的第9周，兩組之間的傷口尺寸縮小率也具有統(tǒng)計學(xué)顯著性	沒有與同種異體 ADSC治療相關(guān)的嚴重不良事件

在一項研究中，6個月時，51名受試者的糖尿病足潰瘍閉合率為100%，8名受試者的糖尿病足潰瘍閉合率≥75%。12個月時，50名受試者的DFU100%治愈，4名受試者≥85%治愈。

在另一項研究中，59名糖尿病足潰瘍患者被隨機分為脂肪間充質(zhì)干細胞治療組和聚氨酯薄膜對照組。第8周時，脂肪間充質(zhì)干細胞治療組的傷口完全閉合率為73%，而對照組為47%。第12周時，脂肪間充質(zhì)干細胞治療組的傷口完全閉合率為82%，而對照組為53%。脂肪間充質(zhì)干細胞治療組和對照組傷口閉合的中位時間分別為28.5天和63.0天。接受同種異體脂肪間充質(zhì)干細胞注射組傷口愈合時間為31天，明顯短于對照組。

根據(jù)現(xiàn)有研究，脂肪間充質(zhì)干細胞治療糖尿病傷口有幾種可能的機制。脂肪間充質(zhì)干細胞具有旁分泌功能，可以分泌多種細胞因子，如VEGF、成纖維細胞生長因子2、角質(zhì)形成細胞生長因子、TGF-β、血小板源性生長因子、HGF和膠原蛋白等。脂肪間充質(zhì)干細胞還具有直接分化為上皮成分和內(nèi)皮細胞的能力，在真皮重塑和傷口愈合中發(fā)揮重要作用。

此外，脂肪間充質(zhì)干細胞還可以通過旁分泌功能抑制糖尿病傷口的炎癥反應(yīng)。應(yīng)用脂肪間充質(zhì)干細胞后，糖尿病創(chuàng)面中IL-6、IL-8和TNF-α的表達顯著下調(diào)，炎癥細胞浸潤減少。

現(xiàn)有研究證實脂肪間充質(zhì)干細胞可以促進調(diào)節(jié)、新生血管形成和纖維化，可作為治療糖尿病傷口的潛在療法。然而，?脂肪間充質(zhì)干細胞在人體中應(yīng)用的臨床實驗還相對較少。需要進一步研究確定更有效的利用脂肪間充質(zhì)干細胞治療糖尿病患者創(chuàng)傷或手術(shù)傷口的方法，以達到治療糖尿病傷口的目的。

糖尿病性視網(wǎng)膜病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種由視網(wǎng)膜缺血引起的視網(wǎng)膜微血管疾病。越來越多的證據(jù)表明，糖尿病相關(guān)的神經(jīng)變性發(fā)生在視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮變化之前，這表明糖尿病視網(wǎng)膜病變應(yīng)被視為一種神經(jīng)血管變性疾病。

目前，糖尿病視網(wǎng)膜病變的主要治療仍然旨在控制血糖以減緩疾病的進展。當(dāng)疾病進展為黃斑水腫或威脅視力的增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變時，臨床上可采用激光治療破壞周圍視網(wǎng)膜，減少需氧量，有助于緩解病情；然而，激光治療可能會導(dǎo)致許多并發(fā)癥，例如視力下降、視網(wǎng)膜增厚和視野喪失。

最近，一些研究探索了利用脂肪間充質(zhì)干細胞治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的新方法。該方法基于ADSC分化為周細胞的能力，可以防止神經(jīng)血管損傷并促進受損視網(wǎng)膜的再生，從而實現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療。

總體而言，根據(jù)目前的觀點，脂肪間充質(zhì)干細胞可能成為未來治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的潛在方法。然而，確定脂肪間充質(zhì)干細胞的最佳移植方法和定位仍然是一個挑戰(zhàn)。目前的研究主要集中在局部或靜脈注射ADSCs，還需要進一步的研究來確保細胞注射入眼后在受損視網(wǎng)膜區(qū)域的準確定位。此外，目前利用ADSC治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的研究僅限于動物實驗，距離ADSC作為實際的治療方法還有很長的路要走。

干細胞治療糖尿病腎病

糖尿病腎病（DN）是終末期腎病的主要原因，也是T1DM和T2DM患者的主要原因。DN的主要特征是腎功能和形態(tài)異常。腎小球形態(tài)異常包括腎小球體積增大、足細胞損傷、ECM逐漸積累、系膜基質(zhì)擴張、腎小球基底膜增厚以及腎小球硬化和間質(zhì)纖維化的出現(xiàn)。功能異常包括蛋白尿、腎小球濾過率降低以及腎小球灌注和濾過增加。長期高血糖、高血壓和局部炎癥可導(dǎo)致腎小球和腎小管間質(zhì)進行性、不可逆的損傷，最終導(dǎo)致腎功能障礙，最終進展為腎衰竭。

越來越多的證據(jù)表明，源自干細胞的外泌體在治療大鼠或小鼠模型的腎臟疾病方面相對安全有效。MSCs分泌的外泌體在急性腎損傷和慢性腎臟疾病中發(fā)揮著重要的保護作用。外泌體是由各種類型的細胞（包括間充質(zhì)干細胞）釋放的納米級膜囊泡。microRNA可以被封裝在外泌體中，并作為潛在的旁分泌調(diào)節(jié)因子參與許多疾病的調(diào)節(jié)，例如缺血性疾病和退行性眼病。MSCs產(chǎn)生的microRNA，如miR-150和miR-134，在DN治療中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。人尿干細胞分泌的外泌體通過miR16-5p的轉(zhuǎn)移減輕DN和高糖誘導(dǎo)的足細胞損傷。因此，一些研究人員嘗試利用ADSCs-Exos來達到治療DN的目的，并成功不同程度地改善了足細胞的功能損傷和DN癥狀。

綜上所述，根據(jù)目前的結(jié)果，ADSCs-Exo在糖尿病腎病的治療中具有潛在的治療作用，未來可能是治療DN的一個相對較好的選擇。但仍存在一些問題需要解決，如優(yōu)化ADSC細胞外囊泡的制備方法、確定細胞外囊泡中的活性分子、探索將細胞外囊泡準確遞送至腎臟的方法等。這些將有助于將脂肪干細胞轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。

最近的研究表明肝臟變化是糖尿病的另一個并發(fā)癥。

DM引起的高血糖會增加肝損傷和肝纖維化的風(fēng)險，嚴重影響患者的健康和生活質(zhì)量。DM與肝臟疾病密切相關(guān)，但DM肝臟變化的病理生理基礎(chǔ)和進展尚不完全清楚，缺乏有效的早期干預(yù)。一些研究嘗試將ADSCs移植到動物體內(nèi)來減輕糖尿病引起的肝損傷和纖維化，并取得了一定的積極結(jié)果。這為進一步研究和開發(fā)ADSCs治療DM相關(guān)肝病提供了重要的理論和實驗基礎(chǔ)。但目前尚未進行臨床試驗，對ADSCs的治療機制和通路的解釋還不夠詳細，需要進一步的研究來闡明。

結(jié)論

總之，越來越多的研究表明脂肪間充質(zhì)干細胞可能成為治療糖尿病的新方法。脂肪間充質(zhì)干細胞治療有可能改善動物和人類的高血糖水平并減輕相關(guān)并發(fā)癥的癥狀。然而，要將脂肪間充質(zhì)干細胞轉(zhuǎn)化為實際的臨床應(yīng)用，還有很多工作要做。

需要進一步的研究和臨床觀察來評估脂肪間充質(zhì)干細胞治療的長期效果，并盡量減少與其使用相關(guān)的潛在風(fēng)險，以便在未來的臨床應(yīng)用中獲得更可靠和有效的益處。

參考資料：Yan, D., Song, Y., Zhang, B.?et al.?Progress and application of adipose-derived stem cells in the treatment of diabetes and its complications.?Stem Cell Res Ther?15, 3 (2024). https://doi.org/10.1186/s13287-023-03620-0

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