近期，“中華神經(jīng)外科雜志”刊發(fā)了一篇“間充質(zhì)干細(xì)胞生物療法治療帕金森病前期運動癥狀”的綜述，該研究報告被認(rèn)為對帕金森病干預(yù)措施的更新以及生物療法相關(guān)教育具有重要意義。其中，干細(xì)胞療法可能是在帕金森病早期/帕金森病前期階段通過細(xì)胞替代或血管機制治療帕金森病-運動前癥狀的一種特別有效的結(jié)果改善策略。

帕金森病 (PD) 是一種神經(jīng)退行性疾病，由于黑質(zhì)紋狀體多巴胺耗竭而導(dǎo)致運動缺陷，并伴有非運動/運動前癥狀 (NMS)，如焦慮、認(rèn)知功能障礙、抑郁、嗅覺減退和睡眠障礙。至少五分之一的PD患者存在NMS。

隨著再生醫(yī)學(xué)信息的研究，干細(xì)胞被證明可以在帕金森病條件下的受損大腦區(qū)域提供神經(jīng)營養(yǎng)支持和細(xì)胞替代。進(jìn)行性PD的病理改變包括中腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的變性和喪失。當(dāng)前的干細(xì)胞有益作用解決了紋狀體神經(jīng)元和膠質(zhì)血管機制的多巴胺增強問題。此外，還有改善患者NMS并針對其自主神經(jīng)功能障礙、癡呆、情緒障礙或睡眠問題的臨床干預(yù)措施。

在我們和許多其他人使用腦損傷模型進(jìn)行的研究中，多能間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出一種額外且獨特的能力，可以減輕抑郁樣行為，而與加速運動恢復(fù)無關(guān)。在這篇綜述中，我們試圖討論移植細(xì)胞對帕金森病運動缺陷病理區(qū)域的修復(fù)潛力，并重點關(guān)注預(yù)防和治療效果。從PD生物治療的新方法來看，人們相信干細(xì)胞療法也可以使帕金森病運動前癥狀的患者受益。?

帕金森病相關(guān)的非運動癥狀（PD-NMS）、癥狀緩解和藥物

對運動改善的治療效果與保護性維持腦區(qū)乙酰膽堿/多巴胺的相對平衡有關(guān)。除了使用口服左旋多巴藥物或單純的腦深部刺激手術(shù)來解決運動波動問題外，PD-NMS的發(fā)病率/流行率也呈上升趨勢。我們回顧了帕金森病運動前癥狀的治療方法，以了解其現(xiàn)狀，并試圖通過新的生物療法（包括干細(xì)胞和益生菌植入方法）改善癥狀緩解（表1）。

焦慮	苯二氮卓類藥物（地西泮、勞拉西泮）	導(dǎo)致慢性壓力，導(dǎo)致 NMS 惡化	–	–	進(jìn)一步腸腦軸調(diào)節(jié)（含有植物乳桿菌PS128 的腸道微生物群）
認(rèn)知障礙	多奈哌齊、加蘭他敏、卡巴拉汀	癡呆癥的發(fā)展	骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈輸液	抗精神病藥物不良事件增加（意外跌倒、認(rèn)知能力下降）
沮喪	認(rèn)知行為療法，普拉克索，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激，文拉法辛	60歲以上患者西酞普蘭超過20mg時QT間期延長	神經(jīng)干細(xì)胞	靜脈輸液	舍曲林、帕羅西汀、氟西汀、西酞普蘭不良反應(yīng)輕微，禁忌與單胺氧化酶B抑制劑MAO-BI合用。建議監(jiān)測心電圖海馬/NSC 神經(jīng)源性化合物 NSI-189
精神病	氯氮平、匹馬范色林	–	間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈輸液	需要定期監(jiān)測血常規(guī)
沖動控制障礙	認(rèn)知行為療法	–	–	–	應(yīng)監(jiān)測多巴胺激動劑戒斷綜合征
漠不關(guān)心	吡貝地爾	共病抑郁癥、照顧者負(fù)擔(dān)	–	–	監(jiān)測患者丘腦底核深部腦刺激手術(shù)后的冷漠情況
體位性低血壓	屈昔多巴、氟氫可的松、米多君	–	–	–	適度使用利尿劑、抗抑郁藥等
慢性便秘	聚乙二醇、益生菌/益生元纖維	–	糞便微生物移植	通過鼻腸管進(jìn)入上消化道	含有益生菌補充劑的腸道微生物群 [ 8 ]
厭食、惡心、嘔吐	多潘立酮	–	–	–	需要監(jiān)測心電圖
流涎	超聲波引導(dǎo)下 A/B 型肉毒毒素注射至腮腺/頜下腺	–	–	–	咀嚼
排尿功能障礙	索非那新	–	成肌細(xì)胞	括約肌內(nèi)注射	抗膽堿能藥物（口干、便秘）和非膽堿能藥物（消化不良、頭暈、頭痛）不良反應(yīng)
勃起功能障礙	西地那非	–	ASC	靜脈輸液	監(jiān)測直立性低血壓
失眠	金剛烷胺、艾司佐匹克隆、褪黑激素	–	–	–	適度使用抗PD藥物；持續(xù)氣道正壓通氣治療阻塞性睡眠呼吸暫停；進(jìn)一步腸腦軸調(diào)節(jié)（含有發(fā)酵乳桿菌PS150 的腸道微生物群）
RBD	氯硝西泮、褪黑激素	–	–	–	適度使用 SSRI、SNRI、TCA、MAO-BI 或苯二氮卓類藥物
疼痛	阿片類藥物	–	–	–	通過益生菌補充劑、MSC 衍生的外泌體注射監(jiān)測便秘、腸道微生物群
疲勞	雷沙吉蘭	–	–	–	–

• 治療帕金森病運動前癥狀的傳統(tǒng)藥物：針對帕金森病的焦慮和抑郁等神經(jīng)精神癥狀，選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）/抗抑郁藥（獲準(zhǔn)用于治療焦慮、抑郁和其他情緒障礙）包括西酞普蘭（Celexa）、艾司西酞普蘭（Lexapro）、氟西?。≒rozac）、氟伏沙明（Luvox、Luvox）、和其他情緒障礙），包括西酞普蘭（Celexa）、艾司西酞普蘭（Lexapro）、氟西?。≒rozac）、氟伏沙明（Luvox、Luvox CR）、帕羅西?。≒axil、Paxil CR）、舍曲林（Zoloft）和維拉唑酮（Viibryd）。在帕金森氏癥患者中，SSRIs可能會加重5-20%的帕金森氏癥患者的震顫。根據(jù)該指南，阿米替林在臨床上被認(rèn)為是有用的，但其抗膽堿能副作用的不良反應(yīng)在心律失?；蛘J(rèn)知能力下降時需要特別注意。對于患有高血壓和/或糖尿病的帕金森病患者，也有必要預(yù)防和治療與腦血管疾病相關(guān)的認(rèn)知障礙。

針對帕金森病和其他一些神經(jīng)退行性疾病患者的代表性干細(xì)胞試驗和設(shè)計研究

潛在的生物治療干預(yù)	研究設(shè)計信息
細(xì)胞來源	移植路徑	治療次數(shù)/測試	報告年份
胚胎多巴胺細(xì)胞	種植手術(shù)	總計34例/(NCT00038116)	2001年–2009年
ESC 衍生的 A9 多巴胺祖細(xì)胞	將殼核注射到大腦中 (~ 10 6 )	十二名患者/(NCT05887466)	2001–2023
自體脂肪組織來源的基質(zhì)血管成分	皮下平面注射 (~ 10 7 )	12 個月隨訪時的 10 名患者/炎癥生物標(biāo)志物 (NCT05699161)	2009–2020
ESC衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞	紋狀體植入	總計50例/(NCT03119636)	2018年
RC17腹側(cè)中腦多巴胺能祖細(xì)胞	手術(shù)植入（10 6 –10 7 /六軌）	8例患者/HLA I類檢測（NCT05635409）	1989–2020
自體周圍神經(jīng)移植	單側(cè)植入黑質(zhì)	八名患者/腦深部刺激療法減少（NCT01833364）	2016–2018
神經(jīng)干細(xì)胞	鼻腔分娩（10 6 /周）	十二名患者/(NCT03128450)	2013–2014
自體周圍神經(jīng)移植	使用/oSTN-DBS植入黑質(zhì)、基底前腦、殼核	?約70名患者/DaTscan SPECT成像評估長達(dá)24個月的隨訪 (NCT02369003)	2005–2022
孤雌生殖神經(jīng)干細(xì)胞	紋狀體和黑質(zhì)腦內(nèi)注射	十二名患者/(NCT02452723)	2016–2018
自體脂肪來源的 MSC	靜脈注射	?~ 30 名患者/(NCT04995081)	2005–2020
骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈注射	二十名患者/(NCT01446614)	2007–2010
同種異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞	輸液（107/kg）	三十例/(NCT04506073)	1996–2018
自體間充質(zhì)干細(xì)胞	靜脈干預(yù)	三十名患者/(NCT04146519)	2020年
自體骨髓來源的 MSC	靜脈途徑和鼻內(nèi)途徑進(jìn)入下鼻甲和鼻道	?~ 500 名患者/(NCT02795052)	2011–2016
局部骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成分	靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)途徑（14 cc 和 1 cc）	?~ 100 名患者/(NCT03724136)	2009–2018
自體脂肪源性組織基質(zhì)血管成分	靜脈注射途徑（500 cc）	?~ 300 名患者/(NCT03297177)	1988–2015

干細(xì)胞移植改善帕金森病非運動癥狀的治療策略

腦部疾病的理想策略是充分利用細(xì)胞療法的有效使用、神經(jīng)細(xì)胞（包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞）/血管細(xì)胞的來源選擇考慮的應(yīng)用以及細(xì)胞治療中的生物和生理基調(diào)。移植后宿主微環(huán)境。為了防止神經(jīng)毒性擴散，連續(xù)的抗α-突觸核蛋白免疫療法似乎對普拉辛珠單抗 （prasinezumab）發(fā)揮了有益的作用，可以減緩可識別的快速進(jìn)展的參與者亞組的運動衰退。其他傳統(tǒng)治療方法既不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性變，也不能恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的數(shù)量。

理論上，神經(jīng)細(xì)胞再生和受損/死亡組織的修復(fù)仍然是治療帕金森病的理想方法。同樣，移植的胚胎衍生的早產(chǎn)細(xì)胞已被證明具有存活、生長和功能的能力，直到至少36個月后針對正在進(jìn)行的退化疾病過程。移植區(qū)域殼核氟多巴攝取進(jìn)一步增加。

以間充質(zhì)干細(xì)胞為例，由于其可塑性較強、免疫原性較低、細(xì)胞變異性較高（由于體外擴增較快、更容易誘導(dǎo)潛在的外來基因載體），考慮到其目標(biāo)組織微環(huán)境，間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞成為重要來源之一。治療上，可在第3/4腰椎間隙進(jìn)行腰椎穿刺或蛛網(wǎng)膜下腔注射干細(xì)胞。對相關(guān)臨床癥狀的評估顯示，運動遲緩、姿勢不穩(wěn)、僵硬或震顫等癥狀均有明顯改善，這可能與其他報道中移植后36個月隨訪的所有患者中平均38%的臨床改善率一致。

早期研究的另一個例子是，8名帕金森病患者接受了通過頸動脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞的治療，類似的設(shè)計也在動物模型中進(jìn)行了測試。結(jié)果顯示，他們的日?；顒雍瓦\動癥狀、僵直、震顫和/或帕金森病統(tǒng)一評分量表（UPDRS）的評分都得到了明顯改善。

另據(jù)報道，38名帕金森病患者在蛛網(wǎng)膜下腔注射間充質(zhì)干細(xì)胞后，1個月后的統(tǒng)一帕金森病評分量表（UPDRS）評分也有明顯改善，隨訪期間幾乎沒有出現(xiàn)免疫不良反應(yīng)（有些患者在36個月后才報告運動功能/技能改善了80%）。

在中國，干細(xì)胞治療帕金森病的臨床試驗最近開始進(jìn)入申請階段，重點是認(rèn)知/心理情緒改善和PD-NMS。

在兩委局，干細(xì)胞臨床研究備案項目目前有4個，細(xì)胞來源有3種（分別hESC衍生的神經(jīng)前體細(xì)胞，胎兒神經(jīng)干細(xì)胞和羊膜上皮干細(xì)胞），如下表：

過去10年中，人們一直在研究基于細(xì)胞機制的增強策略，特別是利用轉(zhuǎn)基因載體設(shè)計新型干細(xì)胞移植療。為了克服低存活率/保留率或長期療效不顯著的問題，研究利用干細(xì)胞作為基因治療的載體，結(jié)合其治療效果，如在體外與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子進(jìn)行修飾。Nurr1被認(rèn)為是神經(jīng)祖細(xì)胞最終分化為多巴胺能神經(jīng)元的啟動因子。

• 通過誘導(dǎo)方案，將Nurrl基因修飾干細(xì)胞分化出的多巴胺能神經(jīng)元移植到帕金森病大鼠模型中，可能會更有效地促進(jìn)多巴胺和酪氨酸羥化酶含量的表達(dá)，這在大鼠大腦中得到了證明。將酪氨酸羥化酶表達(dá)的干細(xì)胞移植到大鼠的側(cè)腦室，與對照組相比，似乎顯示出更高的細(xì)胞活力和遷移能力，以及更好的存活率。

帕金森病的治療機制、生物治療微環(huán)境和靶點

對于帕金森病（和其他）神經(jīng)退行性疾病的治療，迄今為止的研究可以確定間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞移植促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)背后的神經(jīng)營養(yǎng)機制。間充質(zhì)干細(xì)胞到達(dá)再生微環(huán)境后，通過分泌多種生長因子、產(chǎn)生關(guān)鍵的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，為功能神經(jīng)元創(chuàng)造一個有利的再生龕位，并被橫向認(rèn)為可提供有效的神經(jīng)調(diào)節(jié)。它們向微環(huán)境提供保護因子的旁分泌潛能包括BDNF、IL-6、神經(jīng)遞質(zhì)、NT3、SCF和VEGF。

就拯救多巴胺能神經(jīng)元的帕金森病治療策略而言，干細(xì)胞類型通?？纱龠M(jìn)血管生成，發(fā)揮抗炎和抗凋亡作用，并提高移植物外圍的存活率。此外，移植部位還可能發(fā)生細(xì)胞外基質(zhì)調(diào)節(jié)，這表明干細(xì)胞具有支持內(nèi)源性神經(jīng)細(xì)胞附著、生長、分化和神經(jīng)發(fā)生的能力，參與組織修復(fù)和功能恢復(fù)。研究人員認(rèn)為，移植細(xì)胞的因子是保護/恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元功能的原因，也是其對帕金森病的主要治療效果的原因。

在改善的微環(huán)境中，移植干細(xì)胞的細(xì)胞替代效應(yīng)可能仍依賴于分化為多巴胺能神經(jīng)元樣細(xì)胞或激活的內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞，以替代受損多巴胺能組織中的相應(yīng)類型神經(jīng)細(xì)胞。

在各種研究中應(yīng)注意到，細(xì)胞替代是干細(xì)胞的主要目標(biāo)和主要機制。如果不采取強化策略，干細(xì)胞的保留率通常低于5%，或在原始注射后數(shù)量迅速減少。單靠控制精確分化是否能通過整合恢復(fù)神經(jīng)功能，仍有待進(jìn)一步研究。此外，干細(xì)胞血管機制中突出的間充質(zhì)干細(xì)胞，如神經(jīng)血管和膠質(zhì)血管單元（圖1），也需要重新研究。

移植細(xì)胞進(jìn)入大腦，遷移到損傷部位，轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元樣細(xì)胞，直接替代非損傷神經(jīng)周圍受損/壞死的神經(jīng)元，具有發(fā)揮多種功能的潛能?；谏窠?jīng)保護作用的干細(xì)胞機制已得到總結(jié)，但仍然有限。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞具有很強的旁分泌效應(yīng)，可分泌或促進(jìn)BDNF、GDNF、VEGF和其他活性物質(zhì)。保留下來的細(xì)胞有望促進(jìn)新祖細(xì)胞的存活、增殖和分化，促進(jìn)新血管的形成，遷移到損傷部位，并通過促進(jìn)突觸的形成幫助神經(jīng)回路的參與。

隨著對生物學(xué)特性的了解和臨床方面的不斷發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)化的干細(xì)胞庫已經(jīng)建立，考慮到未來恢復(fù)性方法治療PD的可能性。干細(xì)胞神經(jīng)保護移植規(guī)劃后如何獲得最有效的治療，以及移植時間窗、可控細(xì)胞數(shù)量、可行途徑、長期安全性和風(fēng)險，仍需進(jìn)一步的個體精準(zhǔn)度研究和評估微環(huán)境因素。

目前，移植干細(xì)胞已被證明能夠緩解線粒體功能障礙。通過轉(zhuǎn)移正常線粒體，這些干細(xì)胞減少了受損內(nèi)皮細(xì)胞和相關(guān)祖細(xì)胞面臨挑戰(zhàn)的可能性，改善了微血管結(jié)構(gòu)和微環(huán)境。不知何故，人們可能希望移植的干細(xì)胞為神經(jīng)元提供正常的線粒體，以維持正常的代謝并抑制氧化應(yīng)激/神經(jīng)元凋亡（與靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、鼻內(nèi)或其他途徑相結(jié)合）。

需要確認(rèn)的問題是：怎樣的移植方式最好，效率如何？細(xì)胞應(yīng)用于臨床如何防范同種異體治療的安全風(fēng)險、免疫原性和倫理問題？人們一致認(rèn)為，應(yīng)根據(jù)較高的安全性、較強的增殖和分化能力，從庫中選擇最適合移植的種子細(xì)胞。我們和其他小組還嘗試通過移植治療和機制來關(guān)注血管功能和微環(huán)境證據(jù)。

帕金森病/帕金森病運動前癥狀的心理、海馬受累和干預(yù)措施

抑郁癥是一種危害人類身心健康的常見精神疾病，主要表現(xiàn)為明顯、持久的抑郁癥狀。世界衛(wèi)生組織報告稱，世界上約5%的人口（總計約3.4億）患有抑郁癥。不幸的是，使用SSRIs、SNRIs、NaSSA和SARIs抗抑郁藥一線治療抑郁癥對緩解抑郁癥患者的癥狀效果有限。PD前抑郁癥（PD運動癥狀出現(xiàn)之前的抑郁病史）表明與較差的認(rèn)知能力有關(guān)。截至2020年，抑郁癥可能成為繼心臟病之后的世界第二大常見疾病。

細(xì)胞療法的應(yīng)用可能有助于滿足緩解帕金森病抑郁癥狀的期望。研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞可能會抑制促炎微環(huán)境，從而有效抑制外周血單核細(xì)胞的增殖或減少中性粒細(xì)胞的浸潤以及病變周圍小膠質(zhì)細(xì)胞的激活。小膠質(zhì)細(xì)胞中的細(xì)胞間α-突觸核蛋白）以及病變周圍的炎癥相關(guān)因子IL-1β、IL-2和IL-4、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達(dá)顯著下調(diào)。

最近，我們和其他實驗室發(fā)表的研究結(jié)果支持通過鼻內(nèi)遞送干細(xì)胞（如間充質(zhì)干細(xì)胞、iPSC衍生細(xì)胞）改善抑郁癥狀的假設(shè)，這是抑制腦部炎癥和/或促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)元再生和修復(fù)的結(jié)果。人們進(jìn)一步期待抗炎反應(yīng)、神經(jīng)元再生或其他分子信號（BDNF-TrkB-PI3K/Akt、β-catenin和Notch）通路的參與，為抑郁癥的額外有益影響提供機制（圖2）。最新結(jié)果證明，干細(xì)胞移植可改善宿主大腦狀況，對疼痛控制、焦慮、抑郁、失眠或其他帕金森病前運動癥狀的治療安全而有前景（圖3）。

結(jié)論

該研究報告被認(rèn)為對于帕金森氏癥干預(yù)措施的更新以及生物治療相關(guān)的教育非常重要且相關(guān)。其中，干細(xì)胞治療帕金森病可能是通過細(xì)胞替代或血管機制在早期PD/PD前階段的PD-NMS治療中特別有效的改善策略。

潛在的帕金森病運動前癥狀，如抑郁癥和神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)，可以伴隨著宿主微環(huán)境的改善，通過腦內(nèi)移植間充質(zhì)干細(xì)胞（包括外泌體）來改善神經(jīng)元連接和血管穩(wěn)態(tài)受損的PD狀況。因此，神經(jīng)替代和血管成分修復(fù)預(yù)計將目標(biāo)與其有益效果的表現(xiàn)聯(lián)系起來。

參考資料：Sun J, Zhang W, Wei ZZ, Song X, Jian L, Jiang F, Wang S, Li H, Zhang Y, Tuo H; CtrLyin Group. Mesenchymal stromal cell biotherapy for Parkinson’s disease premotor symptoms. Chin Neurosurg J. 2023 Oct 13;9(1):28. doi: 10.1186/s41016-023-00338-z. PMID: 37833807; PMCID: PMC10571301.

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