介紹

大腦中的非進(jìn)行性病變會(huì)導(dǎo)致腦癱。腦癱患兒可能存在功能障礙、腦室周圍白質(zhì)軟化、宮內(nèi)出血；還可能觀察到僵硬、攣縮、肌肉力量無(wú)力、感覺(jué)缺陷以及平衡和運(yùn)動(dòng)控制困難。物理治療、神經(jīng)切除術(shù)、A型肉毒桿菌毒素和藥物可用于治療CP。

多個(gè)病例報(bào)告顯示，上述療法可部分改善功能；然而，通過(guò)這些干預(yù)措施并不能實(shí)現(xiàn)徹底治愈。既往研究也報(bào)道，在發(fā)達(dá)國(guó)家，每1000人中就有1.5~2.5名兒童患有痙攣性腦癱；發(fā)展中國(guó)家的這一比率可能更高。在創(chuàng)傷、炎癥和腦部疾病中，大腦具有較低水平的可再生能力，即自我修復(fù)能力。

近年來(lái)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究報(bào)告了細(xì)胞移植治療多種疾病的積極成果。中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)細(xì)胞療法再生，這是一種旨在替代因創(chuàng)傷性腦損傷而功能衰竭的細(xì)胞的選擇。1976年，首次報(bào)道了在骨髓基質(zhì)室中進(jìn)行同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療。在此發(fā)展之前，一些研究報(bào)告了使用間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞治療脊髓損傷和基底動(dòng)脈夾層等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的積極結(jié)果。

最近的一項(xiàng)案例研究報(bào)道，鞘內(nèi)輸注自體骨髓單個(gè)核細(xì)胞表明干細(xì)胞移植是有效和安全的，并且在腦癱患者中取得了令人鼓舞的功能結(jié)果。在創(chuàng)傷性腦損傷模型中，Lee等人將干細(xì)胞療法與康復(fù)相結(jié)合，并報(bào)道恢復(fù)結(jié)果與單獨(dú)使用康復(fù)時(shí)相似。

在本病例報(bào)告中，我們研究了腦癱兒童鞘內(nèi)、肌內(nèi)和靜脈注射臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的安全性和有效性。

間充質(zhì)干細(xì)胞移植對(duì)腦癱患者的療效：一例報(bào)告

案例展示

6歲男童患者（30周，1918克）患有肌張力障礙性CP，下肢比上肢更有效?；颊呦蛭覀兲岢鰧m腔出血?；颊叱錾鷷r(shí)頭圍28厘米，身高41厘米，經(jīng)過(guò)2周的培養(yǎng)箱隨訪，并進(jìn)行了腦部MRI檢查。該患者被診斷為腦癱，并一直在隨訪。該患者已接受各種藥物治療，例如巴氯芬和康復(fù)治療，并報(bào)告有部分獲益。

方法

6歲肌張力障礙痙攣型男性CP患者接受同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞治療4次，劑量為1×10⁶/kg，采用臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）鞘內(nèi)和靜脈注射方式。治療前后隨訪患者FIM（功能獨(dú)立測(cè)量）、GMFCS（粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)88）、Tardieu量表、TCMS（軀干控制測(cè)量量表）、MACS（手動(dòng)能力分類量表）、CFSS （通訊功能分類系統(tǒng)）18個(gè)月并接受強(qiáng)化康復(fù)治療。

患者評(píng)估測(cè)試

功能檢查

飲食、梳洗、洗澡、上半身著裝、下半身著裝、如廁、膀胱、管理、床到椅子轉(zhuǎn)移、廁所轉(zhuǎn)移、淋浴轉(zhuǎn)移、運(yùn)動(dòng)（步行或輪椅水平）、樓梯、認(rèn)知理解、表達(dá)、社交互動(dòng)、問(wèn)題通過(guò)功能獨(dú)立測(cè)量（FIM）評(píng)估解決能力、記憶力等（表1）。功能獨(dú)立性的評(píng)分范圍為18至126。粗大運(yùn)動(dòng)功能分類系統(tǒng)88 (GMFCS) 用于確定腦癱兒童的觀察功能水平。

上肢

在日常生活中，用MACS（手動(dòng)能力分類量表）評(píng)估CP兒童如何使用雙手（表1）。手動(dòng)能力分類系統(tǒng)（MACS）描述了腦癱兒童在日?；顒?dòng)中如何使用雙手處理物體。MACS描述了五個(gè)級(jí)別。這些級(jí)別基于孩子們自主處理物體的能力以及他們每天進(jìn)行手動(dòng)活動(dòng)所需的幫助或適應(yīng)。

軀干控制和坐姿平衡評(píng)估

采用軀干控制測(cè)量量表（TCMS）測(cè)試評(píng)估坐姿平衡和坐姿功能獨(dú)立性（表1）。靜態(tài)坐姿平衡、動(dòng)態(tài)坐姿平衡在選擇性運(yùn)動(dòng)控制和動(dòng)態(tài)到達(dá)（平衡反應(yīng)）的副標(biāo)題中被考慮。計(jì)分方式為58分。

下肢檢查

使用改良Tardieu量表評(píng)估下肢。該量表通過(guò)評(píng)估肌肉對(duì)指定速度拉伸的反應(yīng)來(lái)量化肌肉痙攣，結(jié)果列于表2中。

溝通技巧

溝通功能分類系統(tǒng)（CFSS）提供5個(gè)級(jí)別（CFCSI、II、III、IV、V）來(lái)描述腦癱患者的日常溝通能力（表1）。

患者有言語(yǔ)障礙，口水流出?；颊哌€存在生長(zhǎng)遲緩，家屬稱偶爾會(huì)出現(xiàn)吞咽固體食物的困難。雙腳有陣攣，尤其是左腳。巴賓斯基結(jié)果呈陰性。擺錘試驗(yàn)呈陽(yáng)性。托馬斯雙側(cè)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性。

結(jié)果

除Tardieu量表外，特別是在功能量表方面觀察到了改善，除了背部輕微疼痛外，沒(méi)有檢測(cè)到任何不良反應(yīng)。

討論

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種新的、有前景的治療選擇，可用于治療肌肉骨骼系統(tǒng)中出現(xiàn)的CP等異常情況，這種異常情況取決于大腦中仍在發(fā)育的永久性損傷。這在致癌性和生物安全性方面是安全的。經(jīng)過(guò)4次應(yīng)用和1年內(nèi)的隨訪，在我們的病例中沒(méi)有觀察到全身不良反應(yīng)，并且在鞘內(nèi)應(yīng)用之后，除了一天的輕微背痛之外，在我們的病例中沒(méi)有檢測(cè)到局部副作用。

王等人報(bào)告稱，除了溫和的溫度外，沒(méi)有任何不良影響。文獻(xiàn)中尚未報(bào)道蛛網(wǎng)膜下腔、肌內(nèi)和靜脈注射有嚴(yán)重不良反應(yīng)。通過(guò)蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用可以直接對(duì)病變產(chǎn)生反應(yīng)，由于多種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的分泌，局部肌內(nèi)注射可能會(huì)顯示出對(duì)肌肉質(zhì)量和功能的增加作用。同樣，通過(guò)靜脈注射，脊髓損傷的狗的后肢活動(dòng)增加，肌肉功能得到改善。此外，在肝臟、受傷的脊髓和脾臟中也檢測(cè)到了這些細(xì)胞。這種情況可能表明 MSC 對(duì)肝臟耐受運(yùn)動(dòng)的影響不斷增強(qiáng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞具有自我更新的能力，并可分化為各種間充質(zhì)組織。此外，它們還可能通過(guò)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生對(duì)大腦的認(rèn)知功能產(chǎn)生積極影響。多項(xiàng)研究表明，hAEC可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病動(dòng)物模型中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并促進(jìn)中風(fēng)、帕金森病等腦部疾病的神經(jīng)元再生。

Sankar和Muthusamy報(bào)告了MSC對(duì)中樞和外周組織的積極作用。先前的研究報(bào)道，在脊髓損傷的猴子中，間充質(zhì)干細(xì)胞支持宿主軸突的生長(zhǎng)，避免神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成，避免神經(jīng)元死亡，并誘導(dǎo)新的側(cè)支萌芽，而沒(méi)有任何炎癥或排斥反應(yīng)。

據(jù)報(bào)道，間充質(zhì)干細(xì)胞可以分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，促進(jìn)大腦受損細(xì)胞的神經(jīng)元恢復(fù)。這些因素還可以促進(jìn)突觸發(fā)生，重新激活失去的連接。此外，由于hAEC顯示出多能特性，因此它們可以分化為神經(jīng)元表型，從而替代受損或死亡的細(xì)胞。此外，hAEC還可以充當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的“生物微型泵”，從而分泌必要的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素和/或神經(jīng)遞質(zhì)以恢復(fù)細(xì)胞功能。作為最后一項(xiàng)，hAEC還可以通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)（導(dǎo)致腦損傷）來(lái)潛在地改善中風(fēng)結(jié)果。

在我們的例子中，我們無(wú)法改善痙攣狀態(tài)。王等人據(jù)報(bào)道，在沒(méi)有任何痙攣的情況下，肌肉功能有所改善。有幾項(xiàng)研究報(bào)告了一些自體間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用中痙攣狀態(tài)的明顯改善。

在腦癱患者中，較早年齡應(yīng)用UC-MSC可能會(huì)帶來(lái)更高的成功率，這在任何其他治療中也是如此。在神經(jīng)元完全損傷和關(guān)節(jié)攣縮發(fā)生之前進(jìn)行的應(yīng)用可能會(huì)增加治療的成功率。

總之，我們?cè)谡J(rèn)知技能、軀干控制和手部技能方面取得了進(jìn)步；然而，痙攣狀態(tài)沒(méi)有改善。未來(lái)的隨機(jī)對(duì)照和長(zhǎng)期研究可能會(huì)啟發(fā)我們了解UC-MSC治療的優(yōu)勢(shì)和局限性。

結(jié)論

未來(lái)更廣泛的間充質(zhì)干細(xì)胞治療腦癱的案例研究將使我們能夠評(píng)估臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療腦癱的功效，尤其是在功能方面具有積極影響。

參考資料：https://doi.org/10.15283/ijsc17077

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