概述：2019年冠狀病毒病 (COVID-19) 影響了廣泛的人口統(tǒng)計數(shù)據(jù)，對男性、非裔美國人和西班牙裔少數(shù)族裔等特定群體產(chǎn)生了更顯著的影響。COVID-19的治療通常需要抗病毒藥物或單克隆抗體。然而，間充質(zhì)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體囊泡等免疫療法應(yīng)作為治療新冠病毒的治療選擇進(jìn)行評估。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法具有再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，可以加速COVID-19的恢復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞療法還可以使患有中風(fēng)的COVID-19患者受益，因?yàn)镃OVID-19由于細(xì)胞因子和凝血因子的增加而增加中風(fēng)的風(fēng)險。COVID-19患者中發(fā)生的大多數(shù)中風(fēng)病例是缺血性中風(fēng)。因此，在間充質(zhì)干細(xì)胞療法和間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體的幫助下，COVID-19誘發(fā)的中風(fēng)患者可能會從雙端治療中受益。

間充質(zhì)干細(xì)胞在治療新冠病毒導(dǎo)致的中風(fēng)中具有臨床價值

2019年冠狀病毒病 (COVID-19) 在跨大陸傳播時導(dǎo)致大流行變異，導(dǎo)致全世界數(shù)百萬人死亡。除了咳嗽、氣短和喘息等呼吸道癥狀外，該病毒還會對其他器官造成長期損害。例如，新興研究表明，即使在個人從COVID-19中恢復(fù)數(shù)月后，心肌也會受到損害，這可能會增加心臟并發(fā)癥的可能性。此外，臨床研究和觀察表明，該病毒還會影響大腦。COVID-19的影響是它會增加中風(fēng)的發(fā)病率。

在對67,845名COVID-19患者的薈萃分析中，1.3%的患者經(jīng)歷過中風(fēng)，其中1.1% 為缺血型，0.2%為出血型。根據(jù)從16個國家28個地點(diǎn)收集的數(shù)據(jù)，COVID-19會導(dǎo)致血栓栓塞的易感性；研究人員觀察到，與非COVID-19相關(guān)的缺血性中風(fēng)相比COVID-19缺血性中風(fēng)具有更高的死亡率和嚴(yán)重后果。可能的原因是病毒感染通過免疫介導(dǎo)的血小板激活加速血栓形成、感染引起的心律失常和脫水。五項(xiàng)觀察性隊(duì)列研究的薈萃總結(jié)顯示，COVID-19患者急性缺血性卒中的發(fā)生率為0.9%至2.7%。

另一項(xiàng)研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2 (ACE2) 的消耗會導(dǎo)致COVID-19患者的器官損傷和中風(fēng)。COVID-19與ACE2（一種二肽基羧肽酶）結(jié)合，降低其在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中的濃度。ACE2可以中和血管緊張素II，血管緊張素II是一種酶，如果增加，可以產(chǎn)生促炎、促凝血作用并升高血壓，最終導(dǎo)致器官損傷，并增加中風(fēng)的風(fēng)險。同樣，細(xì)胞因子水平激增導(dǎo)致組織因子增加引起的靜脈和動脈血栓栓塞會激活凝血并產(chǎn)生凝血酶。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法具有再生、抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，可加速COVID-19的康復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞療法也能使COVID-19中風(fēng)患者受益，因?yàn)?mark style="background-color:rgba(0, 0, 0, 0);color:#0168a3" class="has-inline-color">COVID-19會增加細(xì)胞因子和凝血因子，從而增加中風(fēng)風(fēng)險。發(fā)生在COVID-19患者身上的大多數(shù)中風(fēng)病例都是缺血性中風(fēng)。因此，在間充質(zhì)干細(xì)胞療法和間充質(zhì)干細(xì)胞衍生外泌體的幫助下，COVID-19誘發(fā)的中風(fēng)患者可能會從雙重治療中獲益。

因此，在這篇間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠病毒導(dǎo)致的中風(fēng)中具有臨床應(yīng)用價值的綜述中，美國托萊多大學(xué)藥學(xué)與藥物科學(xué)學(xué)院討論了COVID-19和中風(fēng)發(fā)病率、COVID-19的性別差異、兒童中的COVID-19以及可用的免疫療法作為治療選擇。（該篇綜述發(fā)表在神經(jīng)再生研究期刊上）

搜索策略

在PubMed數(shù)據(jù)庫中對2019年至2022年描述COVID-19和中風(fēng)的文獻(xiàn)進(jìn)行了電子檢索，檢索條件如下：COVID-19（MeSH術(shù)語）和間充質(zhì)干細(xì)胞療法或中風(fēng)。根據(jù)標(biāo)題和摘要對結(jié)果進(jìn)行了進(jìn)一步篩選，以篩選出人類、大鼠和小鼠。此外，還完成了PubMed數(shù)據(jù)庫中有關(guān)性別差異和兒童的電子檢索。這包括2019年以后的出版物，搜索標(biāo)準(zhǔn)如下：COVID-19的性別差異、中風(fēng)與COVID、COVID-19與兒童。隨后完成了與免疫療法特別相關(guān)的搜索，并將范圍縮小到間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）（圖1）。

• 使用間充質(zhì)干細(xì)胞或間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體進(jìn)行治療，通過減少免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞T和B細(xì)胞）的浸潤并顯著減弱細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成，在調(diào)節(jié)COVID-19誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
• 間充質(zhì)干細(xì)胞療法還可能通過其再生和抗菌特性分別在誘導(dǎo)神經(jīng)血管恢復(fù)和組織修復(fù)以及減少病毒感染性方面具有潛在益處。

COVID-19中的性別差異

研究發(fā)現(xiàn)，男性比女性更容易患上最嚴(yán)重的COVID-19并因此死亡。女性先天免疫系統(tǒng)可以更好地抵抗COVID-19，但會惡化男性COVID-19的疾病進(jìn)展。因此，男性的免疫系統(tǒng)明顯弱于女性，這可能是男性COVID-19死亡率較高的原因，特別是老年男性（60歲以上）。

女性強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)植根于性連鎖染色體。女性的性染色體XX可以增加對疾病的壓力耐受力，并且比男性的XY染色體更有效。女性的XX染色體和雌激素還能增強(qiáng)其免疫系統(tǒng)的壓力耐受力，而睪酮會降低男性對疾病的壓力耐受力。與女性相比，男性血漿中的細(xì)胞因子含量更高，T細(xì)胞活化程度更高。這可能有助于提高免疫系統(tǒng)對COVID-19的反應(yīng)速度和特異性，因?yàn)橄忍烀庖叩陌l(fā)生速度比適應(yīng)性免疫（其中T細(xì)胞被激活）更快。

然而，適應(yīng)性免疫可以針對病毒提供更有針對性的反應(yīng)。男性和老年人T細(xì)胞反應(yīng)降低可能會導(dǎo)致COVID-19的進(jìn)展，這表明對COVID-19的反應(yīng)存在性別和年齡差異。T細(xì)胞激活對于病毒清除至關(guān)重要，因?yàn)樗鼤尫鸥蓴_素γ，從而誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子-α、白介素-2和I型干擾素）的產(chǎn)生，以控制病毒進(jìn)展或從宿主中清除。因此，免疫療法可能有助于改善男性T細(xì)胞活化，從而減緩疾病進(jìn)展并降低死亡率。

兒童和COVID-19

初步研究表明，感染COVID-19的兒童的癥狀通常比成人輕微。但最近的證據(jù)表明，患有COVID-19的兒童出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的比例驚人的高。

南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，22%的急性COVID-19兒童出現(xiàn)暫時性癲癇癥狀、意識改變、爬行和行走困難。盡管大多數(shù)癥狀是暫時的，但有些人出現(xiàn)了更嚴(yán)重和長期的癥狀。全國1695名患者中，有43名患者出現(xiàn)了危及生命的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。一些情況包括腦損傷或中風(fēng)，導(dǎo)致約11名兒童死亡。

COVID-19免疫療法

盡管尚未批準(zhǔn)針對COVID-19的具體治療方法，但人們正在努力通過支持療法來抑制癥狀，包括呼吸機(jī)支持、氧療和針對繼發(fā)細(xì)菌感染的抗生素。另一種形式的支持治療是免疫療法。肺II型肺細(xì)胞和腸道腸上皮細(xì)胞是COVID-19的主要宿主細(xì)胞。病毒通過ACE-2受體進(jìn)入這些細(xì)胞。

盡管免疫系統(tǒng)的作用是保護(hù)身體免受COVID-19的侵害，但許多因素會抑制或干擾適當(dāng)?shù)目共《久庖叻磻?yīng)。特別是在免疫功能低下的患者中，免疫系統(tǒng)延遲產(chǎn)生足夠的抗病毒反應(yīng)，導(dǎo)致病毒迅速感染下呼吸道，引起肺炎、嚴(yán)重炎癥和急性呼吸窘迫綜合征。COVID-19躲避足夠抗病毒反應(yīng)的另一種機(jī)制是它能夠通過擾亂RNA傳感和I型干擾素產(chǎn)生途徑來逃避免疫系統(tǒng)的識別。因此，免疫療法可能對COVID-19患者顯著有益并適用。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法是一種最近受到關(guān)注的免疫療法，可能是COVID-19治療的下一步。如前所述，感染COVID-19的患者的免疫系統(tǒng)會釋放細(xì)胞因子等炎癥因子，產(chǎn)生“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)旨在抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴并利用干細(xì)胞恢復(fù)健康細(xì)胞。多能間充質(zhì)干細(xì)胞可以到達(dá)肺部并保護(hù)肺泡腔內(nèi)的肺泡上皮細(xì)胞，防止肺纖維化。MSC療法可抑制肺部炎癥并治療COVID-19引起的肺炎和肺功能障礙。間充質(zhì)干細(xì)胞療法優(yōu)于其他形式的免疫療法，因?yàn)殚g充質(zhì)干細(xì)胞可以在肺部快速增殖。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過微創(chuàng)程序輕松從骨髓和牙髓等不同組織中提取，并且由于其安全性，不存在倫理問題。

間充質(zhì)干細(xì)胞療法已經(jīng)在中風(fēng)等腦血管疾病的臨床前和臨床研究中進(jìn)行了測試，結(jié)果非常令人鼓舞。間充質(zhì)干細(xì)胞的有效性歸因于其免疫調(diào)節(jié)功能和高再生能力。間充質(zhì)干細(xì)胞釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子可恢復(fù)脊髓損傷并幫助恢復(fù)神經(jīng)運(yùn)動活動。

在中風(fēng)小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，間充質(zhì)干細(xì)胞療法可增強(qiáng)外周免疫反應(yīng)。另一項(xiàng)研究報告稱，與對照組或未接受治療的大鼠相比，接受間充質(zhì)干細(xì)胞治療后的大鼠顯示出更高水平的神經(jīng)血管恢復(fù)和可塑性。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡攜帶維持損傷部位附近平衡所需的重要生物分子，可用作治療劑。這些間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體在晚期內(nèi)體向內(nèi)擠壓過程中形成，形成多囊體，然后作為外泌體釋放出來。外泌體將其內(nèi)容物（核酸、細(xì)胞因子、酶和其他蛋白質(zhì)）釋放到受體細(xì)胞的細(xì)胞膜中，從而產(chǎn)生作用。

因此，間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的囊泡可以作為中風(fēng)的治療劑。與單獨(dú)的間充質(zhì)干細(xì)胞療法相比，這種無細(xì)胞療法可能會產(chǎn)生更好的結(jié)果，并且本身具有較低的自身免疫原性副作用。

間充質(zhì)干細(xì)胞治療的局限性在于免疫原性、腫瘤形成和目標(biāo)區(qū)域的整合。此外，此類治療的功效在很大程度上取決于接受治療的人的合并癥、飲食習(xí)慣和生活方式。因此，在決間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠病毒導(dǎo)致的中風(fēng)時必須考慮表觀遺傳學(xué)。

針對COVID-19的其他免疫療法

可用于治療COVID-19的其他免疫療法是宿主定向免疫療法，可以減少炎癥和炎癥相關(guān)的肺損傷、細(xì)胞因子釋放綜合征并防止ICU住院。據(jù)觀察，COVID-19會導(dǎo)致白細(xì)胞介素6增加，從而導(dǎo)致肺組織損傷。接受 T細(xì)胞參與免疫療法的細(xì)胞因子釋放綜合征患者的血清白細(xì)胞介素6水平升高。免疫療法，例如使用嵌合單克隆抗體西妥昔單抗（用于靶向白細(xì)胞介素6）和重組人源化單克隆抗體托珠單抗（用于靶向白細(xì)胞介素6受體），可快速診斷這些患者的細(xì)胞因子釋放綜合征。

一項(xiàng)涉及21名重癥COVID-19患者的研究表明，托珠單抗迅速降低了他們的發(fā)燒和炎癥，并使大多數(shù)患者的外周血T細(xì)胞計數(shù)正?；?。

此外，法國研究人員最近發(fā)表的一項(xiàng)納入129名患者的隨機(jī)試驗(yàn)提出，托珠單抗可改善新冠肺炎患者的預(yù)后。免疫調(diào)節(jié)劑，例如靜脈注射免疫球蛋白，具有廣泛的抗炎作用。靜脈注射免疫球蛋白療法從數(shù)千名健康捐獻(xiàn)者的混合血漿中獲得，是許多自身免疫性疾病和炎癥性疾病的標(biāo)準(zhǔn)免疫療法。

盡管如此，COVID-19的病理生理學(xué)和機(jī)制仍在研究中；除了疫苗接種外，各種其他治療方法也在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。

結(jié)論和未來展望

COVID-19大流行已影響了全球數(shù)百萬人，并繼續(xù)變異為構(gòu)成更嚴(yán)重威脅的毒株。因此，科學(xué)家和臨床醫(yī)生一直在努力尋找治療方法來對抗COVID-19癥狀和對大腦生理學(xué)的長期影響。

間充質(zhì)干細(xì)胞衍生的外泌體療法具有前景，因?yàn)樗梢灾委烠OVID-19癥狀，并具有神經(jīng)調(diào)節(jié)能力，可以通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)和減少免疫抑制來緩解各種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。此外，與單獨(dú)的間充質(zhì)干細(xì)胞治療相比，自身免疫原性因素最小。因此，需要進(jìn)行臨床研究，將這些療法作為有前景的療法應(yīng)用于COVID-19患者。

參考資料：拉瓦特、馬希卡；吳喬；汗，?，?shù)?；沙阿，雷揚(yáng)·A.；阿什法克，蘇哈；巴哈德爾，蓋斯A.；沙阿，扎胡爾A. * .間充質(zhì)干細(xì)胞治療在COVID-19相關(guān)中風(fēng)中的應(yīng)用。神經(jīng)再生研究18(9):p 1881-1883，2023年9月。DOI：10.4103/1673-5374.367927

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