胰島細(xì)胞療法在1型糖尿病和部分2型糖尿病患者的治療中具有重要的意義。然而，由于胰島細(xì)胞的來(lái)源有限、免疫排斥的問(wèn)題以及高昂的治療成本，這一治療方法一直面臨挑戰(zhàn)。近日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了美國(guó)生物技術(shù)公司CellTrans開(kāi)發(fā)的同種異體胰島細(xì)胞療法Lantidra上市，為1型糖尿病成人患者帶來(lái)了新的希望。

Lantidra是由已故供體胰腺細(xì)胞制成的同種異體（供體）胰島細(xì)胞療法。這項(xiàng)治療方法基于胰島細(xì)胞移植技術(shù)，該技術(shù)早在多年前就被提出，并一直處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。胰島細(xì)胞通常從捐獻(xiàn)者的遺體中分離獲得，經(jīng)過(guò)特殊處理后可用于移植給患有嚴(yán)重低血糖和無(wú)法達(dá)到目標(biāo)血糖水平的1型糖尿病成人患者。
糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，全球糖尿病患者人數(shù)正以驚人的速度增長(zhǎng)。據(jù)《柳葉刀》雜志最新研究預(yù)計(jì)，到2050年，全球?qū)⒂?3億人罹患糖尿病。1型糖尿病曾被視為一種兒童期發(fā)病的疾病，但最近的估計(jì)顯示，2021年成人患者（31.6萬(wàn)人）的數(shù)量超過(guò)了兒童和青少年患者（19.4萬(wàn)人）。這表明在成年人中，1型糖尿病的發(fā)病率逐漸升高。

據(jù)FDA新聞稿，Lantidra的主要作用機(jī)制被認(rèn)為是通過(guò)輸注的同種異體胰島β細(xì)胞分泌胰島素。在一些1型糖尿病患者中，這些輸注的細(xì)胞可以產(chǎn)生足夠的胰島素，因此患者不再需要接受胰島素注射來(lái)控制其血糖水平。Lantidra通過(guò)肝門靜脈（又稱門靜脈，是由消化道胃、腸、胰脾等的毛細(xì)血管匯集，從肝門處入肝的一條粗大靜脈）單次輸注給藥，根據(jù)患者對(duì)初始劑量的應(yīng)答，可額外輸注Lantidra。

1型糖尿病(T1D)是一種慢性自身免疫性疾病，其發(fā)病機(jī)制為免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地攻擊胰島β細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌缺失，從而引起血糖水平持續(xù)升高。長(zhǎng)期以來(lái)，胰島素替代療法是大多數(shù)患者的唯一治療方法，患者需終生、每日進(jìn)行外源胰島素注射，并防止低血糖發(fā)生。此外，長(zhǎng)期進(jìn)行胰島素治療也會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)其他的并發(fā)癥。據(jù)悉，目前每年約有13萬(wàn)人被診斷出患有1型糖尿病。1型糖尿病患者還需要每天進(jìn)行幾次血糖檢查，以指導(dǎo)其糖尿病的管理。有些患者在使用胰島素時(shí)很難在預(yù)防高血糖的同時(shí)防止低血糖的發(fā)生。然而，患者可能無(wú)法覺(jué)察到自己的血糖正在下降，因此沒(méi)有機(jī)會(huì)自我治療，防止血糖的進(jìn)一步下降，這使選擇胰島素用藥劑量更為困難。FDA生物制劑評(píng)估和研究中心主任彼得·馬克斯博士：嚴(yán)重低血糖是一種很危險(xiǎn)的情況，它可能導(dǎo)致意識(shí)的喪失或癲癇發(fā)作。Lantidra的批準(zhǔn)為1型糖尿病和嚴(yán)重低血糖的患者提供了一種全新治療方案，它可幫助患者達(dá)到目標(biāo)血糖水平。

英國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)資助的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)免疫療法是1型糖尿病(T1D)的一種有潛力的治療途徑，去年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首款1型糖尿病免疫療法Teplizumab，用于延遲8歲及以上患有2期1型糖尿病的成人和兒科患者的3期T1D發(fā)作，研究表明該藥可以將1型糖尿病的發(fā)作延遲長(zhǎng)達(dá)三年。

Teplizumab通過(guò)靜脈輸注(至少30分鐘)給藥，每天一次，持續(xù)14天。值得一提的是，TZIELD是第一種也是唯一一種用于延緩8歲及以上2期1型糖尿病成人和兒童患者3期1型糖尿病(T1D)發(fā)作的藥物。

兩項(xiàng)非隨機(jī)、單臂研究評(píng)估了Lantidra的安全性和有效性，共有30例1型糖尿病患者接受了至少一次、最多三次輸注?？傮w而言，21名受試者不需要服用胰島素一年或更長(zhǎng)時(shí)間，其中11名受試者不需要胰島素1-5年，10名受試者不需要胰島素5年以上。

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括惡心、疲乏、貧血、腹瀉和腹痛。大多數(shù)試驗(yàn)參與者經(jīng)歷了至少1起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，與肝門靜脈輸注Lantidra的流程和使用維持胰島細(xì)胞活力所需的免疫抑制藥物相關(guān)。一些嚴(yán)重不良反應(yīng)需要停用免疫抑制藥物，從而導(dǎo)致胰島細(xì)胞功能喪失。FDA表示，在評(píng)估Lantidra對(duì)每例患者的獲益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)考慮這些不良事件。

“由于該方法是利用同種異體胰島細(xì)胞進(jìn)行移植，因此受體必須服用免疫排斥藥物來(lái)盡可能延長(zhǎng)被移植細(xì)胞的存活時(shí)間。但是免疫抑制藥物難免對(duì)受體的免疫系統(tǒng)造成傷害。此外，胰島供體有限，胰島細(xì)胞移植后逐步失活導(dǎo)致需多次治療，以及治療過(guò)程中所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)潛在影響該療法的普及。”顧臻說(shuō)，目前，胰島素仍舊將是1型糖尿病和進(jìn)程性2型糖尿病治療的主要控糖手段。糖尿病細(xì)胞療法是很好的方向，但如何解決胰島的來(lái)源有限問(wèn)題、更好控制免疫排斥以及降低治療成本仍是努力的重點(diǎn)。

近日，糖尿病細(xì)胞療法動(dòng)態(tài)頻頻。6月23日，美國(guó)生物技術(shù)公司福泰制藥（Vertex，VRTX.US）宣布其在研糖尿病干細(xì)胞療法VX-880的1/2期臨床研究使2名患者擺脫胰島素依賴，全部6名患者均分泌了內(nèi)源性胰島素。

6月29日，美國(guó)藥企禮來(lái)（LLY.US）宣布將以逾3億美元收購(gòu)其糖尿病細(xì)胞療法合作伙伴Sigilon Therapeutics，雙方將合作開(kāi)發(fā)用于治療1型糖尿病的封裝細(xì)胞療法。據(jù)悉，禮來(lái)和Sigilon已經(jīng)在1型糖尿病功能性治療方面合作了5年。Sigilon的候選產(chǎn)品是基于非病毒工程細(xì)胞的療法，旨在產(chǎn)生廣泛的功能或治療分子，這些功能或治療分子在糖尿病等患者體內(nèi)可能是缺失或不足的。Sigilon利用獨(dú)特的封裝技術(shù)，制備細(xì)胞封裝器件包裹工程化細(xì)胞，保護(hù)細(xì)胞免受免疫排斥。

福泰制藥的另一款干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞療法VX-264也是一種封裝細(xì)胞療法。當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月26日，福泰制藥宣布與瑞士CDMO（醫(yī)藥合同生產(chǎn)機(jī)構(gòu)，指以合同定制形式為制藥企業(yè)提供中間體、原料藥、制劑的生產(chǎn)以及包裝等服務(wù)的企業(yè)）巨頭Lonza達(dá)成一項(xiàng)戰(zhàn)略合作，共同開(kāi)發(fā)和擴(kuò)大產(chǎn)品組合的生產(chǎn)規(guī)模，并共同投資建造一座工廠，旨在為福泰制藥的1型糖尿病細(xì)胞療法建立專用生產(chǎn)設(shè)施。

“（封裝的胰島細(xì)胞療法）即把胰島細(xì)胞封裝進(jìn)生物相容性比較好的高分子材料里，如海藻酸鈉，以此提升胰島細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間?！鳖櫿檎f(shuō)，“這兩個(gè)方法（干細(xì)胞衍生的胰島細(xì)胞療法和封裝細(xì)胞療法）的特點(diǎn)是使用的胰島分泌細(xì)胞來(lái)源于工程化細(xì)胞，包括自體的細(xì)胞。這兩種療法都具有較大的應(yīng)用前景，但仍舊有許多問(wèn)題需要解決，包括封裝技術(shù)優(yōu)化以提升在體內(nèi)的保留時(shí)間、細(xì)胞安全性等。期待這些技術(shù)能早日造福病人?！?/p>

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編輯：趙  偉

內(nèi)容引自中國(guó)科學(xué)報(bào)

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